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唯尚立德

01.

挑战传统认知！科学家们发现能控制基因活性的新型遗传代码！

转录活性的模式是通过诸如启动子或增强子等调控元件编码在我们的基因组中的，然而矛盾的是，其包含了类似序列特异性转录因子（TF）结合位点的分类，理解这些序列基序如何编码多个（通常是重叠的）基因表达程序对于理解基因调节以及非编码DNA突变如何在疾病中的表现是至关重要的。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Position-dependent function of human sequence-specific transcription factors”的研究报告中，来自华盛顿州立大学等机构的科学家们通过研究表示，一种在DNA中新发现的特殊代码（被称为“空间语法”，spatial grammar）或许是理解基因活性是如何人类基因组中被编码的关键。

这一研究性突破揭示了长期以来被认为隐藏在DNA中的“空间语法”，或有望重塑科学家们对基因调节机制的理解以及阐明在机体发育或疾病发生过程中基因突变影响基因表达背后的分子机制。转录因子是控制基因组中基因开启或关闭的特殊蛋白，其在这些代码功能发挥中扮演着至关重要的角色，长期以来，科学家们认为转录因子是基因活性的激活子或抑制子，但本文研究结果表明，转录因子的功能或许要复杂得多。

研究者Sascha Duttke教授说道，与我们在教科书上看到的相反，扮演真正激活子或抑制子的转录因子实际上非常罕见，相反，我们发现，大多数的激活子也能作为抑制子发挥功能。如果你移除了一个激活子，你的假设是你失去了激活的功能，但只有50%至60%的案例是这种情况，所以我们意识到有些事情或许是不对劲的。通过仔细观察后，研究人员发现很多转录因子的功能或许高度依赖于其所处的位置。

研究者发现，转录因子之间的间隔和其相对于基因转录开始的位置或许决定了基因活性的水平，比如，当转录因子处于基因转录起始位点的上游或前方时，其就会激活基因的表达，而当其位于基因转录起始位点的下游或之后时，或许就会抑制基因的表达。Duttke博士说道，这是间隔或“环境”，其决定了一个既定的转录因子到底能扮演激活子还是抑制子的角色；与学习一门新语言类似，学习基因组中基因表达的模式是如何被编码的，研究人员还需要理解其单次和语法。

通过整合这种新发现的“空间语法”，研究人员就能更深入地理解突变或遗传变异是如何影响基因表达并促进疾病进展的。最后研究者表示，本文研究结果的潜在应用是非常巨大的，至少其能改变科学家们研究基因表达的方式。
02.

揭开记忆之谜，点亮阿尔茨海默病治疗新希望

学习新事物的能力依赖于大脑的功能，这种功能能够根据事物之间的关联意义及其结果来存储信息。然而，对于这一过程背后的神经回路机制，研究人员了解得并不充分。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Prefrontal and lateral entorhinal neurons co-dependently learn item–outcome rules”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们揭示了大脑中负责“物品记忆”的神经元，加深了我们对大脑如何储存和检索具体事件细节的理解，并为未来寻找治疗阿尔茨海默病的新策略提供了启示。
记忆包含三个主要元素：地点、时间和内容，这些记忆的形成是一个复杂的过程，涉及到对基于不同体验的意义和结果的信息存储。这项研究首次揭示了特定细胞在大脑分类和记忆新信息中的关键作用，尤其是在涉及奖励或惩罚的情况下。
研究者Kei Igarashi博士表示，理解这个过程对于深入认知大脑的基本工作原理至关重要，特别是在学习和记忆方面。
在这项研究中，研究人员对小鼠的大脑进行了实验，特别关注了外侧内嗅皮层（LEC）的深层结构，在那里他们发现了对于学习至关重要的特化的物品—结果神经元。例如，当小鼠闻到香蕉的气味时，某些神经元会被激活，这可能与获得甜水奖励相关联；而另一些神经元则会对松树的气味作出反应，这与苦水的负面结果相关联。在外侧内嗅皮层中，形成了两种心理映射。

从解剖学上看，外侧内嗅皮层中的神经元与大脑另一个区域——前额叶内侧皮层（mPFC）中的神经元紧密相连。研究发现，在学习过程中，前额叶内侧皮层中的神经元也形成了类似的映射。当外侧内嗅皮层的神经活动受到抑制时，前额叶内侧皮层的神经元无法正确区分正负刺激，从而影响学习能力。反之亦然，当前额叶内侧皮层的功能被抑制时，外侧内嗅皮层维持物品记忆分离的能力也会丧失，进而损害学习和物品记忆的回忆。
研究结果表明，外侧内嗅皮层和前额叶内侧皮层之间存在相互依赖关系，共同协作来编码物品记忆与其结果的关系。Igarashi博士认为，这项研究在理解大脑如何生成物品记忆方面取得了重要进展，并为探索如阿尔茨海默病等记忆障碍提供了新的线索。在外侧内嗅皮层中的物品记忆神经元在阿尔茨海默病中失去活性，如果能够找到激活这些神经元的方法，则有望促进新型治疗方法的发展。
总体来说，这项研究表明，外侧内嗅皮层和前额叶内侧皮层神经元相互依赖，共同编码物品记忆及其结果规则。
03.

揭示大脑优先处理意外事件背后的新型分子机制

大脑像一台预测机，用它对世界的理解来猜测我们的感受和行为会带来什么结果。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Cooperative thalamocortical circuit mechanism for sensory prediction errors”的研究报告中，来自英国伦敦大学等的科学家们揭示了大脑中两个关键区域——新皮层和丘脑——如何协同工作来识别动物对外界环境的期望与实际体验之间的差异。这些差异被称为预测误差，它们可以通过强化意外感官信息的方式来体现。这项发现不仅加深了我们对大脑预测处理机制的理解，还有望为自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）中大脑回路改变的原因提供新的线索。
是不是很难懂？这里用一个简单的例子来解释一下什么是预测误差，例如，当你伸手去摸家中的小猫时，你期望它会像往常一样享受抚摸并发出呼噜声。但是这一次，猫咪可能因为心情不好或者感到不舒服，反而躲开了你的手或者甚至咬了你一口。这个意料之外的行为就是实际体验与你的期望之间的差异，也就是所谓的预测误差。
在本研究中，研究团队利用虚拟现实环境来研究小鼠的大脑活动，以更好地理解预测误差信号及其形成机制。Sonja Hofer教授解释说，我们的大脑持续不断地预测外界的变化和自身行为的结果，当这些预测被证明是错误时，不同的大脑区域会被强烈激活。这类预测误差对于学习如何纠正错误和更新预测至关重要。尽管预测误差的重要性显而易见，但对其背后的神经回路机制却知之甚少。

为了探究大脑如何处理预期与意外事件，研究者们创建了一个虚拟现实环境，让小鼠在里面跑动寻找食物作为奖励。通过引入意外的视觉刺激，并使用双光子钙成像技术记录初级视觉皮层的神经活动，科学家们得以观察到大脑对未预料到的信息的反应。
研究者Shohei Furutachi提到，尽管先前的理论认为预测误差信号会编码实际与预期不符的情况，但他们没有找到直接的证据。相反，他们发现大脑会加强那些对意外画面反应最强烈的神经元的活动。
研究中观察到的预测误差信号实际上是通过选择性放大视觉信息来实现的，这意味着大脑能够识别预测与实际输入间的差异，从而使意外事件更为突出。为了了解大脑如何在视觉皮层中放大这种意外的感觉输入，研究者们使用了光遗传学技术来操控特定神经元群。他们发现，有两种类型的神经元在这个过程中起到了关键的作用：新皮层V1区域中表达血管活性肠肽（VIP）的抑制性中间神经元，以及丘脑枕区（pulvinar）区域的特定神经元。
这两种神经元就像是团队里的合作伙伴，一种像是开关，另一种则根据开关的状态来增强或减弱大脑对意外信息的反应。具体而言，VIP神经元充当开关的角色，当关闭时，丘脑枕区抑制新皮层活动，而当打开时，则显著并选择性地增强新皮层的感觉反应。两种路径的互动介导了视觉皮层中的感觉预测误差信号。
总结来说，这项研究表明，当大脑发现事情不像它预想的那样时，它会通过增强意外信息的方式让这些信息变得更重要，这样我们就能更快地注意到并学会处理这些意外情况。这项研究不仅帮助我们理解大脑是如何工作的，还可能助力更好地理解并治疗像自闭症和精神分裂症这样的疾病。
04.

重要发现！科学家识别出能让机体更易患上结核病但却不会患其它感染性疾病的特殊遗传突变！

结核病是世界上传染病死亡的主要原因，据推测，这些死亡患者可能占到了结核病感染人数的5%，抗生素能挽救一些结核分枝杆菌感染患者的生命，但在感染的流行程度和其影响的目标严重程度之间仍然存在一定的鸿沟，如今越来越多的研究证据表明，机体对结核病的遗传易感性或许就是造成这一差距的主要原因。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency”的研究报告中，来自安蒂奥基亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种罕见的遗传突变，携带这种突变的个体或许更易于患上结核病，但奇怪的是，其并不会患上其它感染性疾病，相关研究发现或许会颠覆长期以来科学家们对机体免疫系统的假设。
科学家们早就知道，机体后天缺乏一种称之为TNF的促炎性细胞因子或许与结核病发病风险增加直接相关，这项研究中，研究人员揭示了TNF缺陷背后的遗传原因以及潜在的机制，即缺乏TNF会促使肺部中的特定免疫过程丧失功能，从而导致严重的靶向性疾病。TNF长期以来被认为是机体免疫反应的关键刺激子，实际上其发挥的作用可能要小得多，这一发现或许具有非常深远的临床意义。研究者Casanova说道，过去40年的科学文献已经将多种促炎性功能归因于TNF，但除了能保护机体肺部抵御结核分枝杆菌外，其或许在机体炎症和免疫力方面发挥的作用有限。
20多年来，研究者Casanova的实验室抑制在同多个国家的研究人员联合研究引起结核病的遗传原因，他们维护着一个不断增长的全外显子组序列数据库，这些数据库来自迄今为止超过25,000名全球患者，其中大约有2000名个体患有结核病。多年来，研究人员识别出能让一些人群对于结核病易感的多种罕见遗传突变，比如，CYBB基因的突变就能促使一种称之为呼吸爆发（respiratory burst）的免疫机制失效，而呼吸爆发会产生活性氧自由基，尽管其名字听起来像是肺部发生的事件，但实际上其会发生在机体全身的免疫细胞中。ROS能帮助吞噬细胞摧毁被吞噬的入侵者，如果ROS无法产生的话，这些病原体就会不受控制地防止，从而导致机体出现衰弱的并发症，因此，CYBB突变的携带者不仅容易感染结核病，而且还容易感染多种感染性疾病。
这项研究中，研究人员推测，类似的先天性免疫错误或许是哥伦比亚两名患者（28岁女性和其32岁的堂兄）反复因严重的肺部疾病住院治疗随后发现复发性结核病感染的原因，在每个周期中，其对抗结核病抗生素的反应良好，但在一年内其又会疾病复发。让研究人员费解的是，其长期健康记录显示，机体免疫功能正常，且其它方面也都很健康；为了发现这两名患者为何更容易患结核病，研究人员对其机体的全外显子组进行测序，并对其各自的父母和亲戚进行了遗传分析。

这两名患者是其大家庭中仅有的携带TNF基因突变的成员，该基因编码着与机体多种生物学过程调节相关的蛋白，TNF，简称为“肿瘤坏死因子”（tumor necrosis factor），增加TNF的产生往往与多种疾病发生相关，比如感染性休克、癌症、类风湿性关节炎和恶质病等，这些疾病都会导致危险的体重下降表现。这种蛋白质主要是由一种称之为巨噬细胞的吞噬细胞所分泌，巨噬细胞依赖于“呼吸爆发”所产生的ROS分子来消灭其所摄入的病原体。
在这两名患者中，其机体的TNF基因无法发挥功能，从而就阻断了“呼吸爆发”的发生，进而阻断ROS分子的产生，结果患者机体中位于肺部的肺泡巨噬细胞就会被结核分枝杆菌所侵染。研究者Boisson-Dupuis博士说道，我们都知道，呼吸爆发对于保护机体抵御多种分枝杆菌的感染非常重要，但如今我们发现，TNF实际上能调节这一过程，而且当肺泡巨噬细胞中缺乏TNF时，个体就会对呼吸传播的结核分枝杆菌更加易感。她补充道，让人惊讶的是，我们的研究对象是从未感染过其它感染性疾病的成年人，尽管其反复暴露于病原体中，其机体显然会选择性地面临感染结核病的风险。
这一研究发现或许解决了科学界长期存在的一个谜团，即为何用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的TNF抑制剂会增加机体感染结核病的风险，如果没有TNF的话，防御它的关键部分或许就会失效。这一研究发现或许能帮助研究人员对TNF在免疫功能中的角色进行彻底重新评估，并有望帮助开发新型疗法。
最后研究者表示，TNF是机体抵御结核病的免疫力所必需的，但其对于抵御其它很多病原体而言似乎是多余的，所以问题就在于，还有哪些促炎性细胞因子在做我们认为TNF所做的工作，如果能在这一方面取得重大发现的话，研究人员或许就能阻断这些细胞因子的功能而不是利用TNF来治疗炎性在其中发挥作用的人类疾病。

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