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01.

IgG特异性内糖苷酶CU43有望治疗诸如重症肌无力之类的IgG 媒介病症

研究结果表明，一种特定的酶——一种名为CU43的内糖苷酶，对治疗那些由过度活跃的抗体引起的疾病特别有效。

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种慢性自身免疫疾病，在这种疾病中，抗体会阻碍神经和肌肉之间的交流，导致骨骼肌无力。它可导致复视、吞咽困难，偶尔还会出现严重的呼吸困难等症状。

许多自身免疫性疾病（比如 MG）以及一系列其他人类疾病都是由于无法调节 IgG 抗体的活性所致，这些疾病统称为 IgG 媒介病症（IgG-mediated pathology）。

在一项新的研究中，来自埃默里大学的研究人员发现了一个酶家族，它们能在诸如MG之类的疾病中减少IgG 媒介病症。这些涉及小鼠模型的研究结果表明，一种特定的酶——一种名为CU43的内糖苷酶，对治疗那些由过度活跃的抗体引起的疾病特别有效。相关研究结果于2024年10月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Potent efficacy of an IgG-specific endoglycosidase against IgG-mediated pathologies”。

论文共同通讯作者、埃默里大学医学院生物化学研究员Eric Sundberg说，“人类抗体虽然在对病原体做出免疫反应和对抗疾病方面至关重要，但有时也会引发疾病，包括自身免疫疾病。我们发现的酶可以改变抗体，使其不再致病。”

更有效的治疗方案

这种新发现的酶（CU43）被用来治疗小鼠体内多种不同的IgG 媒介病症，结果表明这种酶非常有效。

与目前市场上治疗MG的药物相比，这种新发现的酶在减轻症状方面更为有效，而且剂量更低---产生相同的生物效应所需的酶量要少1000倍。对患者来说，更有效、更低的剂量意味着更少的副作用和不同的用药选择。

一种IgG特异性内糖苷酶对 IgG 媒介病症的有效作用

埃默里大学免疫学者Jeffrey Ravetch博士说，“与目前治疗自身免疫疾病的方法相比，这种酶的效力非常显著，因此值得考虑进一步开发用于治疗这类重要疾病。”

Sundberg说，“我们希望利用这些在小鼠身上取得的有希望的结果，将这种酶迅速推向人体临床试验。它有可能被用于治疗多种自身免疫疾病和其他IgG 媒介病症。”

02.

开发出一种新型纳米抗体平台，用于解决诸如新冠病毒之类的病毒通过快速变异逃避现有疫苗和疗法的能力

在一项新的研究中，来自西奈山伊坎医学院的科学家们与该领域的同行合作开发了一种创新抗体平台，旨在解决治疗像 SARS-CoV-2 这样快速进化的病毒所面临的最大挑战之一：病毒变异和逃避现有疫苗和疗法的能力。相关研究结果于2024年10月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Adaptive multi-epitope targeting and avidity-enhanced nanobody platform for ultrapotent, durable antiviral therapy”。

他们的研究成果（包括小鼠临床前实验）介绍了自适应多表位靶向和活性增强（Adaptive Multi-Epitope Targeting and Avidity-Enhanced, AMETA）纳米抗体平台（Nanobody Platform）。这是一种新的抗体方法，可用于解决导致 COVID-19 的 SARS-CoV-2 等病毒如何进化以逃避疫苗和治疗的问题。
自COVID-19大流行开始以来，SARS-CoV-2迅速发生变异，使许多疫苗和治疗方法的效果大打折扣。为了解决这个问题，伊坎西奈山医院的 Yi Shi 博士和他的团队创建了 AMETA纳米抗体平台，这是一个多功能平台，利用工程纳米抗体同时靶向这种病毒的多个不易变异的稳定区域。
作者说，这种多靶向策略大大提高了结合强度，为抵御不断进化的病毒提供了更持久、更有弹性的防御。
Shi 博士说，“SARS-CoV-2中的变异逃逸一直是个难题，目前的疫苗和治疗方法都难以跟上这种病毒快速进化的步伐。大多数治疗性抗体只靶向单个病毒位点，随着新变种的出现，一年内就会失去疗效。而 AMETA 纳米抗体平台的设计是同时与这种病毒的多个保守区域结合，因此使之更难产生抗药性。这一平台有可能适用于其他快速变异的病原体，为全球管理传染病提供一种持久、适应性强的方法。”

AMETA纳米抗体平台构建
AMETA纳米抗体平台的设计方法是将专门的纳米抗体附着在人类 IgM 支架上，其中IgM 是免疫系统天然防御结构的一部分，有助于抵抗感染。作者说，这使得该平台可以同时显示20多个纳米抗体，通过靶向病毒表面的多个稳定区域，大大提高了与病毒结合的能力。
因此，与只靶向单一靶点的传统抗体相比，AMETA纳米抗体平台对高级病毒变种更有效，效力可提高一百万倍。
作者说，实验室测试和小鼠实验都表明，AMETA构造体对一系列SARS-CoV-2变种非常有效，包括严重变异的奥密克戎亚谱系，甚至是密切相关的SARS-CoV病毒。
他们利用低温电镜和低温断层扫描等先进的成像工具揭示了AMETA构造体通过几种意想不到的机制中和病毒。这些机制包括将病毒颗粒凝集在一起，与刺突蛋白的关键区域结合，并以其他抗病毒治疗方法所没有的方式破坏刺突蛋白的结构，从而阻止病毒感染细胞。
西奈山伊坎医学院全球健康与新兴病原体研究所主任Adolfo Garcia-Sastre博士说，“我们研制AMETA构造体的目标是构建一个长效平台，克服病毒病原体快速进化的特性。这个平台不仅是COVID-19的解决方案，还可能作为一个框架，用于对抗其他快速变异的人类微生物，如艾滋病病毒，以及防范未来新出现的病毒，包括具有大流行潜力的流感病毒。”
Shi博士补充说，“AMETA构造体的灵活设计使其能够迅速适应各种病原体，为新出现的感染提供了灵活、动态的解决方案。我们的发现标志着在克服病毒和抗生素耐药微生物的突变逃逸方面向前迈出了一大步。”
作者说，AMETA具有模块化结构，还能快速、经济地生产新的纳米抗体构造体，是应对未来流行病的理想选择。他们目前正在准备进行更多的临床前实验和潜在的临床试验，以评估 AMETA构造体对多种疾病的治疗潜力。
03.

癌细胞的隐形斗篷——核糖体？Cell：癌细胞竟可利用核糖体逃避免疫系统的识别

想象一下，我们的身体里有一百万个微小的蛋白工厂，它们就是核糖体。这些工厂负责制造我们身体所需的所有蛋白质。长期以来，科学家们认为所有的核糖体都是一样的，只是按照指令机械地工作。然而，一项新的研究改变了这一看法，揭示了核糖体的多样化功能，尤其是它们在帮助癌细胞躲避免疫系统方面的作用。
荷兰癌症研究所的研究人员最近发现，癌细胞可以利用核糖体来增强它们的“隐形斗篷”，从而逃避免疫系统的监视。相关研究结果于2024年10月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes”。

我们的免疫系统就像一个全天候的保安，时刻监控着我们的身体。为了生存，癌细胞必须找到办法躲避这种检查。论文通讯作者、荷兰癌症研究所的Liam Faller博士说：“让癌细胞更容易被免疫系统发现已经引发了治疗上的重大变革。然而，许多患者对这些免疫疗法没有反应，或者产生了抗药性。那么，癌细胞究竟是如何设法避开免疫系统的呢？这是一个价值百万美元的问题。”
原来，癌细胞可能会利用人体自身的蛋白工厂——核糖体，来藏身。Faller解释说：“每个细胞中都有大约一百万个这样的微型工厂，它们制造我们需要的所有蛋白质。这项研究非常重要，因为所有生命都依赖于核糖体！这就是为什么人们一直认为每个核糖体都是一样的，只是被动地按照细胞核的指令制造蛋白质。但现在我们证明，情况并非如此。”
新研究表明，当细胞收到来自免疫系统的危险信号时，它们会改变核糖体的组成。Faller说：“它们会调整平衡，倾向于一种具有灵活手臂的核糖体，这种核糖体被称为P-stalk核糖体。这样一来，细胞就能更好地向免疫系统展示自己。”

P-stalk核糖体在细胞因子介导的过程中起主要调节作用
就像人的表情一样，细胞表面也会透露出内部发生的情况。Faller解释说：“细胞用小块的蛋白质包裹自己，这样我们的免疫系统就能识别它们，并知道什么时候出了问题。这是我们免疫反应的重要组成部分。如果癌细胞能阻断这一点，免疫系统就会看不见它们。”
Faller及其团队发现了一种新方法，癌细胞可以通过影响它们的核糖体来摆出一副“面无表情”的脸。少了灵活的核糖体，意味着它们的表情更少，更难被免疫系统察觉。论文第一作者、Faller团队成员Anna Dopler说：“我们现在正试图弄清楚它们是如何做到这一点的，这样我们或许就能阻断这种能力。这将使癌细胞更加明显，使免疫系统能够发现并消灭它们。”
除了为未来开发癌症疗法提供新的角度，Faller对核糖体本身也非常着迷。“我们家族树中存在过的每一个细胞都依赖核糖体。有一种假设认为，所有生命的发展都是为了让核糖体能够自我复制。这是一个非常疯狂的想法，但我喜欢它。我不知道这是否属实，但只要知道我们的每一个细胞中都有一种古老的东西，我就会对它充满敬畏。”
通过这项研究，我们不仅更深入地了解了核糖体的功能多样性，还为开发新的癌症治疗方法提供了重要线索。未来的探索将继续揭示这些微小工厂背后的更多秘密。
04.

新研究指出在脊椎动物中，一种保守的三聚体复合物让精子和卵子融合在一起

受精是有性生殖的基础，精子和卵子的结合与融合是受精的高潮。尽管已知脊椎动物中有几种蛋白对这一过程至关重要，但人们对其分子机制仍然知之甚少。
在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心等研究机构的研究人员提供了诱人的线索，表明受精过程就像一把锁和一把钥匙，在整个动物王国，从鱼类到人类，都在发挥作用。相关研究结果发表在2024年10月17日的Cell期刊上，论文标题为“A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates”。

论文共同通讯作者、奥地利维也纳生物中心的Andrea Pauli说，“我们发现了这种机制，就我们所知，它是所有脊椎动物的基本机制。”
通过 AlphaFold 多聚体筛选，作者鉴定出了蛋白 Tmem81，它与重要的受精因子 Izumo1 和 Spaca6 形成一种保守的三聚体精子复合物。他们证明了 Tmem81 对斑马鱼和小鼠的雄性生育能力至关重要。与这种三聚体精子复合物的形成相一致，他们证明了 Izumo1、Spaca6 和 Tmem81 在斑马鱼精子中的相互作用，以及它们的人类直向同源物在体外相互作用。
值得注意的是，在斑马鱼中，这种三聚体精子复合物的形成为卵子受精因子 Bouncer 创造了结合位点。他们的研究结果为脊椎动物的受精过程提供了一个全面的模型：一种保守的三聚体精子复合物与不同的卵蛋白结合---鱼类中的Bouncer和哺乳动物中的JUNO，从而介导精子与卵子的相互作用。
简而言之，他们发现，精子表面上的三种蛋白——Izumo1、Spaca6和Tmem81，结合在一起，形成了一把钥匙，可以打开卵子，让精子附着在卵子上。他们的发现来自对斑马鱼、小鼠和人类细胞的研究，显示了这一过程是如何在数百万年的进化过程中持续存在的。
科学家们之前已经知道两种蛋白：一种位于精子表面上，另一种在卵子膜表面上。Pauli实验室与国际合作者合作，利用谷歌DeepMind的人工智能工具AlphaFold帮助他们确定了一种新的蛋白，这种蛋白首次实现了精子和卵子之间的分子连接。他们还展示了这种蛋白在生物体内的功能。
Pauli说，“以前并不知道这些蛋白如何‘作为一个团队共同起作用，使精子和卵子能够相互识别’。”他们仍然不知道精子在附着卵子后如何进入卵子内部，希望下一步能深入研究这个问题。
Pauli说，这项研究最终可能帮助其他科学家更好地了解不孕症，或开发新的节育方法。没有参与这项研究的明尼苏达大学遗传学和细胞生物学专家David Greenstein说，这项研究尤其为开发男性避孕药提供了靶标。


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