基因组不稳定的人类细胞，会通过细胞间的纳米管通道，直接将大片段 DNA 传递给邻近细胞。这些转移的 DNA 不仅能稳定遗传给后代细胞，还能正常表达基因、赋予受体细胞全新的表型，包括致命的耐药性。

为什么化疗和放疗后，癌细胞总能快速产生耐药性？为什么同一个肿瘤内部的基因异质性会复杂到难以破解？

一项发表在国际顶级期刊《Cell》上的突破性研究，彻底颠覆了我们对人类细胞基因组演化的传统认知：基因组不稳定的人类细胞，会通过细胞间的纳米管通道，直接将大片段 DNA 传递给邻近细胞。这些转移的 DNA 不仅能稳定遗传给后代细胞，还能正常表达基因、赋予受体细胞全新的表型，包括致命的耐药性。这一发现揭示了哺乳动物细胞中类似细菌 "接合生殖" 的水平基因转移机制，为理解癌症演化、治疗耐药性提供了全新视角。

传统观点认为，每个体细胞的基因组都是独立演化的，只能通过细胞分裂时的 DNA 复制和突变积累发生改变。然而，来自德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所的 Peter Ly 团队，在研究基因组不稳定性的过程中，意外观察到了一个完全出乎意料的现象：当细胞发生 DNA 损伤或有丝分裂错误时，部分基因组会从细胞核逃逸到细胞质中，形成微核或染色体碎片。这些原本应该被细胞清除的胞质 DNA，并没有就此消失，而是会通过细胞接触时形成的纳米管结构，转移到相邻的细胞中。

研究人员使用活细胞成像技术，实时捕捉到了这一惊人的过程。他们发现，当两个细胞发生短暂接触并分离时，会在彼此之间留下一根直径仅几十纳米、长度可达 10-60 微米的管状连接——也就是隧道纳米管。这些纳米管主要由微管和肌动蛋白构成，就像细胞间的 "高速公路"，能够运输包括 DNA 在内的多种大分子物质。DNA 在纳米管中的平均运输速度约为 390 纳米/分钟，整个转移过程通常在几十分钟内完成。更重要的是，这一过程严格依赖直接的细胞接触：如果用 4 微米孔径的 Transwell 过滤器将两种细胞物理隔开，DNA 转移就会完全消失。

多种因素都能触发这种细胞间 DNA 转移，包括临床上常用的癌症治疗手段。研究证实，有丝分裂抑制剂（如紫杉醇类化疗药）、电离辐射（放疗）、CRISPR-Cas9 诱导的 DNA 双链断裂，以及端粒危机导致的染色体融合，都会显著增加基因组不稳定性，进而促进纳米管介导的 DNA 转移。

这一现象并非癌细胞特有，在正常的视网膜色素上皮细胞（RPE-1）、肾近端小管上皮细胞（RPTEC），甚至人类诱导多能干细胞（iPSC）中都能观察到，提示这可能是人类细胞的一种普遍生物学特性。

转移的 DNA 进入受体细胞后，并不会被降解，而是会经历一个稳定的整合和遗传过程。研究人员设计了一个精妙的实验来验证这一点：他们在男性结肠癌细胞的 Y 染色体上插入了一个新霉素抗性基因（neoR），然后将这些细胞与对新霉素敏感的女性宫颈癌细胞共培养。

在诱导基因组不稳定性后，研究人员用新霉素和博来霉素双重筛选细胞，结果发现大量女性细胞存活了下来。进一步的核型分析和荧光原位杂交（FISH）证实，这些女性细胞获得了来自男性细胞的 Y 染色体片段，这些片段以染色体外 DNA（ecDNA）的形式稳定存在于受体细胞中，并且能够随着细胞分裂传递给后代。

更令人震惊的是，这些转移的 DNA 完全保持了生物活性。单细胞 RNA 测序结果显示，Y 染色体上的neoR基因和内源性的UTY基因，都在女性受体细胞中正常转录和翻译，赋予了细胞新霉素抗性。这意味着，通过这种方式，一个细胞的遗传特征可以直接 "传染" 给另一个细胞，而不需要经过生殖细胞或病毒载体。研究人员还特别区分了 DNA 转移与细胞融合：细胞融合会导致染色体数目加倍，而 DNA 转移后的受体细胞染色体数目基本保持正常，只是额外获得了转移来的 DNA 片段，这是两种完全不同的生物学过程。

这项研究的意义远不止于发现了一种新的细胞间通讯方式。它为癌症研究中许多长期未解的谜题提供了全新的解释。首先，它揭示了肿瘤内部基因异质性的一个重要来源：癌细胞之间可以互相转移癌基因、耐药基因和染色体片段，从而快速产生多样化的克隆，而不是只能依靠自身的随机突变。其次，它解释了为什么化疗和放疗有时会加速癌症进展：这些治疗手段在杀死癌细胞的同时，也会诱导大量基因组不稳定的细胞产生，进而促进 DNA 转移，使存活的癌细胞更快获得耐药性。此外，这种机制还可能参与组织损伤修复、胚胎发育等生理过程，甚至与衰老相关的体细胞基因组改变有关。

"这是一个范式转移级别的发现，" 研究负责人 Peter Ly 博士表示，"我们曾经认为每个细胞的基因组都是独立的，但现在看来，邻近细胞可以直接重塑彼此的基因组。这完全改变了我们对体细胞演化的理解。" 目前，研究团队正在进一步探索这一过程的分子机制，包括纳米管形成的调控因素、DNA 转移的主动或被动性质，以及这一过程在体内肿瘤中的发生频率。他们希望，未来能够通过抑制纳米管介导的 DNA 转移，开发出延缓癌症耐药性、改善治疗效果的新方法。

当然，这项研究也留下了许多悬而未决的问题。例如，细胞如何选择哪些 DNA 进行转移？受体细胞如何处理外来 DNA？这种 DNA 转移是否会引发免疫反应？这些问题的答案，将帮助我们更全面地理解这一全新的生物学现象，并将其转化为造福人类的医学应用。

由Cedars-Sinai健康科学大学的研究人员领导的一个团队，创造了一种更快、更便宜的方法来确定癌性肿瘤中表达的基因。这种基于AI的工具（在《Cell》期刊中描述）可以使更多患者获得个性化癌症治疗。

这种名为Path2Space的新工具，基于活检切片的数字图像预测整个肿瘤区域的基因表达——活检切片是含有肿瘤组织薄片的样本，可在显微镜下检查。

由于肿瘤在不同区域的组成和基因表达并不相同，Path2Space预测的是所谓的“空间”基因表达，在肿瘤内许多不同点对其进行估计。整个过程只需几分钟，成本显著低于传统的空间基因表达谱分析（后者通常需要数周时间并花费数千美元）。

“这个工具有两大贡献，”该研究的资深作者、Cedars-Sinai转化研究所副主任Eytan Ruppin医学博士、哲学博士说。“它将使我们和其他人能够研究更大的数据集并理解肿瘤的空间结构。但真正激励我的是，如果我们能在临床试验中成功验证该工具，它可能会改善患者的癌症治疗。”

研究人员使用一大组乳腺癌患者的数据（既有活检切片又有空间测序数据）来“训练”Path2Space。然后，他们在另外三个患者数据集上测试了该工具，以验证其性能。

“对于每个样本，我们查看了实际测量到的基因表达，并与我们工具的预测进行比较，”该研究的共同第一作者、国家癌症研究所研究员、即将加入Ruppin实验室作为研究科学家的Eldad Shulman博士说。“对于每个样本，我们预测了近5000个基因的空间表达，这些预测在所有三个患者组中都与测量的表达很好地匹配。”

Path2Space还旨在帮助科学家发现新的生物标志物，这些标志物可以指导治疗决策并识别出预后较差的高风险患者。

“该工具查看肿瘤内的特征，例如某个基因在肿瘤的某些区域表达而在其他区域不表达，”该研究的共同第一作者、Ruppin实验室研究员Emma Campagnolo说。“我们发现了肿瘤中基因活性的特定空间模式，这些模式可以预测患者对治疗的反应。”

Shulman说，识别空间生物标志物具有挑战性，因为传统空间谱分析的高成本意味着可用的数据非常少。

“在我们开发Path2Space之前，我们能找到的用于研究肿瘤环境空间组织的最大队列大约有30名患者，”Shulman说。“有了这个工具，我们可以研究来自数千名患者的切片。Path2Space正在以一种直到现在都还不可能的方式，挖掘空间生物学的潜力。”

Campagnolo说，一旦在正确的数据上进行训练，Path2Space可以应用于其他癌症类型，并且该实验室正在最终确定一项将其应用于头颈癌的研究。该团队还在努力使该工具更精确。它目前同时查看10到20个细胞的群体，目标是最终能够评估单个细胞。

“在临床合作者的帮助下，我们接下来希望将Path2Space带入临床试验，”Ruppin说。“它代表了一个发展中的领域中令人兴奋的进展，必须经过仔细测试。但我们希望它能为科学和患者护理做出有影响力的贡献。”

如今，肥胖已成为全球性的公共卫生难题，有研究数据显示，我国超过一半的成年人超重或肥胖，而与肥胖相关的糖尿病、高血压、心血管疾病等发病率持续攀升。在众多减肥药物中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）因效果显著而备受关注。传统的GLP-1药物如司美格鲁肽，虽然有效，但需要注射给药，生产成本也较高。近年来，口服的小分子GLP-1RA（如已获美国FDA批准的奥格列龙）逐渐走入视野，它们不仅服用方便，制造成本也更低。但一个关键问题始终悬而未决：这些小分子药物在大脑里到底是如何发挥作用的？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice”的研究报告中，来自弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过基因编辑技术将小鼠的GLP-1受体“人源化”，使其更接近人类的受体结构，然后分别给予奥格列龙或另一种小分子药物丹格列龙。结果发现，这些药物不仅激活了已知的下丘脑和后脑等控制能量代谢稳态的神经通路，还意外地激活了一个更深的大脑区域—中央杏仁核，这个区域与欲望和奖赏处理密切相关，此前科学家并未预料到GLP-1药物能直接触及这里。

这小分子GLP-1受体激动剂应答性小鼠模型的验证。

进一步的实验揭示了其中的奥秘：当中央杏仁核中的Glp1r表达神经元被小分子GLP-1RA激活后，它们会抑制伏隔核中多巴胺的释放。多巴胺是大脑产生愉悦感和奖赏信号的关键化学物质。在小鼠进食高脂或高糖的“美味”食物时，这种抑制机制被启动，结果就是小鼠虽然仍然会因为饥饿而进食，但为了“过嘴瘾”的享乐性进食却明显减少。研究证实，选择性刺激这些中央杏仁核神经元可以抑制享乐性进食；而如果特意删除这群神经元上的GLP-1受体，小分子药物对于奖赏驱动的进食抑制作用就会大打折扣。

研究者Ali Guler教授打了个比方：此前人们知道GLP-1药物能抑制因能量需求驱动的进食行为，而现在发现口服的小分子GLP-1药物还能通过一条大脑奖赏回路，调低“为吃而吃”的冲动，这条新发现的神经通路，与以往已知的广泛影响食欲的机制是平行且独立的。

这一发现的意义可能不止于减肥，暴食、物质成瘾等行为本质上都与大脑奖赏系统的失调有关。既然小分子GLP-1RA能够调节同一个奖赏回路中对美食的渴望，科学家们自然想到，它们是否也能用于减轻对药物、酒精等其他成瘾性物质的渴求？研究人员透露，这将是他们后续研究的重点方向之一；当然，目前这项研究仍处于动物实验阶段，其结论能否直接推广到人类，尚需更多临床试验验证，但可以确定的是，关于GLP-1药物“如何让大脑管住嘴”的故事，刚刚翻开了一个全新的篇章。