这项研究的结果揭示了病毒如何适应极端环境并逃避宿主防御。病毒翻译因子的进化起源及其在塑造真核生物翻译中的作用在很大程度上仍然未知。

在一项发表于《细胞》杂志的新研究中，研究人员描述了一种在巨型DNA病毒（giant virus）中发现的、与真核细胞机制相当的新型蛋白质生成机制。这一发现挑战了病毒缺乏蛋白质合成机制的传统观点，并模糊了细胞生命与病毒之间的界限。

病毒中的蛋白质生产

细胞生命通过解码信使RNA序列的过程（称为翻译）来完成蛋白质生产。事实上，大多数基因都具有与蛋白质合成相关的功能。然而，病毒不是细胞，也不包含细胞。

"与生物体相比，病毒不能独立复制，并且依赖宿主细胞来执行繁殖所需的许多生物过程。尽管病毒编码参与DNA复制和转录的蛋白质，但传统观点认为，所有病毒在病毒蛋白质合成方面都普遍依赖宿主细胞的翻译机制。"这项新研究的作者解释道。

巨型DNA病毒则稍有不同。这些病毒的大小可以与细菌相当，拥有异常大的基因组，并编码与细胞翻译因子同源的基因。它们通常感染单细胞真核宿主，最显著的是变形虫、藻类和其他原生生物。先前的研究表明，巨型病毒编码tRNA、氨酰-tRNA合成酶和推定的翻译因子。然而，研究人员仍然不确定巨型病毒为何编码这些翻译因子，以及它们是有功能的还是进化残留物。

巨型病毒中的功能性翻译起始复合物

参与这项新研究的团队着手确定巨型DNA病毒是否拥有一个功能性的翻译起始复合物，以及它如何影响病毒复制。他们使用巨型病毒——棘阿米巴多食棘阿米巴米米病毒作为模型。他们使用质谱、晶体学和同源性搜索来识别蛋白质，并将其命名为病毒IF4A和病毒IF4E。这些蛋白质与真核细胞中发现的eIF4A和eIF4E蛋白同源。

团队发现，这些蛋白质来自于病毒中一个称为vIF4F的功能性帽结合翻译起始复合物，该复合物与真核生物的eIF4F同源。

"在这里，我们发现巨型DNA病毒编码一个IF4F mRNA帽结合复合物，这是真核生物蛋白质合成的特征，在感染期间控制翻译。病毒IF4F在感染后期协调结构蛋白的合成，这种转录特异性调控是通过病毒IF4F介导的m7G帽识别中的进化创新实现的。"研究作者解释道。

团队还生成了每个vIF4F亚基的敲除病毒，并进行了核糖体分析、RNA测序和电子显微镜观察。这使他们能够测试病毒在没有vIF4F的情况下是否能正常运作。他们发现，破坏vIF4F会严重损害病毒复制和结构蛋白合成，这意味着病毒依赖该复合物才能繁盛。

对宿主应激的反应

研究人员还测试了病毒对宿主应激（如饥饿、内质网应激、氧化应激或冷休克）的反应。他们发现，总体而言，米米病毒表达vIF4F使其对宿主细胞应激的抵抗力增强，冷休克除外。

"引人注目的是，尽管野生型APMV的复制对营养剥夺、毒胡萝卜素诱导的内质网应激或甲萘醌诱导的氧化应激具有高度抵抗力，但与基线宿主条件相比，缺乏完整vIF4F的病毒在病毒产量上表现出额外的1-2个对数的缺陷。18°C的冷休克对病毒复制有普遍的负面影响，表明某些应激途径无法通过vIF4F的活性来规避。"研究作者写道。

这项研究的结果揭示了病毒如何适应极端环境并逃避宿主防御。病毒翻译因子的进化起源及其在塑造真核生物翻译中的作用在很大程度上仍然未知。可能是巨型病毒从它们的真核宿主那里获得了基因，改变了它们的进化以模仿这些过程。进一步的研究可以探索这些进化起源。

通才型微生物以其生态耐受性而闻名，能够从一个栖息地移动到另一个栖息地，与其他微生物相互作用并转移基因，形成了团队所描述的、一个相互连接的、全球性的微生物组网络。

发展更全面的微生物组视角

直到现在，由于全球分析带来的技术和后勤限制，大多数大规模微生物组研究都是基于特定生态系统进行的。EMBL科学家及其国际合作伙伴近期开发的数据库，如SPIRE，使得全球范围的研究变得更加可行。

作为一个公开可用的数据库，SPIRE整合、处理和注释了来自世界各地不同栖息地的微生物数据。利用SPIRE数据库中的85,604个宏基因组样本，EMBL研究人员能够精确识别出40种不同的微生物栖息地类型。

"我们不是预先假设哪些环境驱动因素塑造了微生物组结构，而是让微生物自己告诉我们。"EMBL研究科学家、该论文的共同第一作者Daniel Podlesny说。

"我们量化了数据集中每个微生物组与其他所有微生物组的相似性，并识别出40个组成相似的微生物组聚类，每个聚类包含来自多个独立研究的数百到数千个样本。利用我们Metalog数据库中精心整理的上下文元数据，我们随后确定了聚类内微生物组的共同点，例如宿主年龄或海洋温度。"

通才型微生物作为遗传"桥梁"

根据对环境的适应方式，科学家将微生物大致分为专才型或通才型。顾名思义，专才型只能应对特定的环境条件，而通才型则能在广泛的栖息地中繁盛。

当通才型微生物在生态系统中移动时，它们会通过称为水平基因转移的过程，将自己的一些基因横向转移给它们接触到的其他微生物。通过这种遗传信息的交换，通才型微生物在地理上相距遥远的栖息地之间——因此也是在微生物组之间——创建了原本不存在的"桥梁"。

"即使是具有根本不同物理化学条件的、迥异的栖息地，也通过通才型物种连接起来。"Bork课题组的预科研究员、该研究的共同第一作者Jonas Schiller说。

某些人类驱动的活动，包括污水处理和人为气候变化，为微生物创造了新的、更快的移动途径，从而加速了通才型微生物的扩散。抗生素的过度使用和滥用问题进一步加剧了这种情况，这导致通才型微生物进化出抗微生物药物耐药性基因。

根据世界卫生组织的说法，抗微生物药物耐药性是全球十大公共卫生威胁之一，每年造成的死亡人数超过疟疾和艾滋病/HIV的总和。抗微生物药物耐药性发生在细菌和其他微生物进化出耐药性时，导致历史上可治疗的感染（如肺炎）变得更难，有时甚至无法治愈。

超越以人类为中心的视角看待地球健康

"我们的研究结果表明，这类微生物在连接人类、动物和环境健康方面发挥着重要作用，这凸显了超越纯粹以人类为中心的视角来看待地球健康的必要性。"Bork课题组的博士后研究员、该研究的共同第一作者Chan Yeong Kim说。

尽管"同一健康（One Health）"概念本身相当新，但其背后的理念可以追溯到19世纪，当时德国医生和生理学家Rudolf Virchow创造了"人畜共患病"一词，用以描述传染病如何从动物传播给人类。

如今，"同一健康"得到了由世界卫生组织、联合国粮食及农业组织、世界动物卫生组织和联合国环境规划署组成的四方组织采纳。

通过揭示通才型微生物在像废水和人类肠道这样不同的环境之间移动时可以将其基因转移给其他微生物，团队展示了人类健康在多大程度上依赖于动物和地球的健康。

研究人员首次使用冷冻电子断层扫描技术，定义了PSG中分子的详细结构。

细胞将其分子组织成不同的功能区域。虽然教科书通常指的是有膜细胞器，如线粒体和细胞核，但最近的研究也揭示了没有膜的细胞器。这些包括应激颗粒和蛋白酶体储存颗粒（proteasome storage granules, PSG）。

过去，这些无膜细胞器只有在荧光显微镜下才能看到"液滴"。现在，来自马丁斯里德马克斯·普朗克生物化学研究所、哥廷根大学医学中心和多伦多大学的研究人员首次使用冷冻电子断层扫描技术，定义了PSG中分子的详细结构。结果发表在《细胞》期刊上。

蛋白酶体是一种大型蛋白质复合物，作为一个以能量为动力的"蛋白质粉碎机"，通过将特定的不需要或受损的蛋白质切成小片来消除它们。从酵母到人类，所有真核生物中都存在蛋白酶体，对生命至关重要。

蛋白酶体对于肿瘤细胞响应某些抗癌药物也至关重要。当某些营养物质或其他细胞能量来源过低时，细胞内蛋白酶体的位置会发生明显改变。作为细胞健康和功能的关键执行者，蛋白酶体是研究的重要焦点。

马克斯·普朗克生物化学研究所所长Brenda Schulman教授解释说："由于与冷冻电子断层扫描领域的先驱Wolfgang Baumeister教授合作，我们现在能够理解蛋白酶体储存颗粒如何在分子水平上发挥作用。我们知道许多分子机器会组装成无膜细胞器，但要真正理解它们的功能，我们需要看到它们的分子结构。"

蛋白酶体储存颗粒的准晶体结构

与多伦多大学结构生物学家Oliver Ernst教授合作的PSG研究专家Cordula Enenkel博士解释说："我们通过剥夺酵母细胞的葡萄糖或阻断线粒体ATP的产生，使其承受能量压力。这造成了ATP——细胞的能量来源——的短缺。作为回应，细胞通过将能量密集型蛋白酶体排列成PSG来关闭它们。"

Ernst补充说："我们认识到，可视化蛋白酶体储存颗粒的结构对于理解这种应对代谢应激的迷人细胞策略至关重要，但这在用纯化的蛋白酶体时是不可能的。"

该研究的第一作者之一、来自马克斯·普朗克生物化学研究所和哥廷根大学医学中心的Xiaomeng Tang博士解释说："我们在它们的天然环境——细胞内部——研究了蛋白酶体储存颗粒。冷冻电子断层扫描使我们能够以0.9纳米的解析度观察PSG，揭示了以前无法看到的结构细节。我们首次看到单个蛋白酶体排列成精确的、重复的、像晶体一样的结构。这提供了很多信息，因为我们所看到的与预期中PSG会组装成无定形簇或动态液滴的预期相矛盾。"

团队破译了PSG的详细组装过程。"蛋白酶体首先形成三聚体。这意味着三个蛋白酶体结合在一起。这在细胞中以前从未观察到过。"Tang继续说道。"然后这些三聚体堆叠形成纤维。纤维结合在一起形成束。"

冷冻电子断层扫描作为关键技术

共同第一作者、来自马克斯·普朗克生物化学研究所和UMG的Lu Qu博士解释说："我们只能在细胞内证明这种蛋白酶体排列，而不能在试管中。当我们试图分离PSG时，结构就解体了——这就是为什么冷冻电子断层扫描是必不可少的。"

在酵母细胞中，PSG保持完全组装但失活，因此它们在能量短缺期间不消耗能量。

Qu补充说："蛋白酶体通过特定的蛋白质-蛋白质相互作用保持在非活性状态。由此产生的准晶体组装是稳定的，但它也可以被打破。这使得一旦有能量来源可用，完全组装的蛋白酶体就能快速重新激活。当研究人员向饥饿的细胞提供葡萄糖时，蛋白酶体在一小时内就恢复到了正常的运作结构。"

范式转变：一种结构决定功能的无膜细胞器

Schulman教授解释说："这一发现通过分子机器结构良好区域之间的接触，为无膜细胞器的形成提供了新的视角。这使得PSG能够安全地储存蛋白酶体——这些蛋白酶体制造起来耗能巨大，且至关重要——作为储备，随时准备在细胞条件改善时部署。"

Baumeister教授总结说："研究细胞内部的结构，比如在天然环境中的蛋白酶体，从根本上改变了我们对细胞组织和功能的理解。"