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唯尚立德

01.

睡眠时瞳孔的大小或能揭示记忆被处理的分子机制

在我们的大脑中,最近获得的记忆就像一群新演员,在睡眠时会在海马体这个“舞台”上被重新激活。这是记忆巩固的第一步,意味着大脑正在排练这些新的记忆,以便它们能够长期保存。然而,这里存在一个问题:如何防止新记忆与旧记忆之间发生混乱?如果新记忆和旧记忆同时上演,会不会导致一场“灾难性的遗忘”,即一种记忆的巩固抹去了另一种记忆?

科学家们提出了两种理论来解释这一现象。一种观点认为,通过随机交错重新激活记忆,可以巩固多个记忆,同时最大限度地减少干扰;而另一种观点则认为,睡眠的时间微观结构(即特定的亚状态)可能在促进不同类型记忆的重新激活中起到关键作用。

近日,一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告“Sleep microstructure organizes memory replay”,揭示了瞳孔(pupil)在这个过程中扮演的关键角色。来自康乃尔大学等机构的研究人员发现,在非快速眼动睡眠(NREM, Non-Rapid Eye Movement Sleep)的亚阶段中,当瞳孔收缩时,大脑会重播并巩固新的记忆;而当瞳孔放大时,则是较早的记忆被重播和整合的时间。这种微观结构将两个睡眠亚阶段分开,确保了记忆不会互相干扰。

为了研究这一过程,研究人员设计了一项巧妙的实验。他们给一组小鼠教导了多种任务,例如在迷宫中收集水或饼干奖励。随后,这些小鼠被装上了脑电极,并在其眼前悬挂了微型间谍摄像机,以追踪瞳孔的动态变化。一天下来,当小鼠学习了一项新任务并在睡觉时,电极捕捉到其神经活动,而摄像机则记录下瞳孔的变化。

研究人员Oliva博士指出:“非快速眼动睡眠是真正的记忆巩固时刻,这些瞬间非常短暂,甚至只有100毫秒左右,人类几乎无法察觉。”在整个夜晚,大脑是如何分配这些快速而短暂的记忆筛选的呢?又是如何在不干扰已有知识的情况下引入新知识的呢?

实验结果显示,小鼠的睡眠时间结构比以前认为的更加多样化,更类似于人类的睡眠阶段。通过在不同时间点打断小鼠的睡眠,并测试其回忆学习任务的能力,研究人员得以分析这些过程。结果表明,当小鼠进入非快速眼动睡眠的某个亚阶段时,其瞳孔收缩,此时正是最近学习的任务被重新激活和巩固的时候,而旧的知识则保持不动。相反,当瞳孔放大时,旧的记忆会被重播和整合。

这就好像是在一个大型音乐会上,新曲目和经典老歌交替演奏,彼此互不干扰。整个睡眠过程中,新旧记忆缓慢波动,大脑似乎拥有一个中间时间尺度,能够在不影响现有知识的情况下处理新信息。研究者提出,这种机制确保了大脑可以在不受干扰的情况下持续学习,不断更新自己的“记忆库”。

综上所述,这项研究表明,大脑在睡眠过程中通过调节瞳孔大小,实现了对不同类型记忆的精准管理,从而促进了记忆的巩固而不引发混乱。这一发现不仅为开发更好的人类记忆增强技术提供了新思路,也为计算机科学家训练人工神经网络带来了启发。

02.

为何肺部是癌症发生转移的最常见部位?天冬氨酸信号竟是罪魁祸首!

在癌症的世界里,肺部似乎成了癌细胞的“度假胜地”,有超过一半(高达54%)的转移性肿瘤患者会发生肺部癌症转移。是什么让肺部对这些不速之客如此具有吸引力呢?
近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation”,揭示了这一神秘现象背后的机制。

比利时鲁汶大学癌症生物学中心的研究团队通过分析侵袭性肺部转移细胞中的基因表达特性,发现了一种被称为替代翻译程序(alternative translation program)的现象。这种程序就像是细胞内部的一个特殊开关,它改变了细胞制造蛋白质的方式,从而促使癌细胞更适应肺部环境,更容易在这里生长繁殖。
研究人员注意到,在乳腺癌小鼠和人类患者的肺部中,氨基酸天冬氨酸(aspartate)的水平显著高于未患癌的小鼠和患者。天冬氨酸通常在血浆中的浓度很低,但在转移性乳腺癌小鼠的肺部却异常丰富。这提示我们,天冬氨酸可能在促进癌细胞肺部转移方面扮演着关键角色。

天冬氨酸诱导的NMDA受体活性或能调节DOHH的表达
天冬氨酸如何帮助癌细胞建立这个“度假胜地”呢?答案出人意料。天冬氨酸并没有直接被癌细胞摄取,而是通过激活一种名为NMDA受体的细胞表面蛋白来触发一系列信号级联反应。这一过程最终导致了一种特殊的蛋白质起始因子eIF5A发生酪氨酸异构化(hypusination),这是一种激活修饰。这种激活使得癌细胞能够启动替代翻译程序,从而改变其环境适应能力,变得更加适合侵袭性生长。
为了验证这一点,研究者们观察了来自转移性乳腺癌患者肺部肿瘤的样本,结果发现与小鼠模型中相似的转化程序。此外,他们还注意到,相比其他器官的转移,能结合天冬氨酸的NMDA受体亚单位在肺部转移灶中的表达水平明显升高。这不仅强调了该研究发现的临床相关性,也表明天冬氨酸信号可能是肺部癌细胞生长的共同特征。
研究负责人Fendt博士解释说:“这种相关性在临床背景下显得尤为重要。令人兴奋的是,目前已有药物可以靶向作用于我们所识别出的机制。这意味着未来有可能将这些基础研究成果转化为临床应用,为治疗肺部癌症转移提供新的策略。”
综上所述,这项研究表明,作为一种经典的生物合成代谢产物,天冬氨酸在肺部环境中不仅能作为构建块参与细胞内的生化反应,还能作为一种细胞外信号分子,通过独特的机制促进癌症转移的侵袭性。这一发现为理解癌症转移提供了新的视角,并为开发新型治疗方法带来了希望。
03.

科学家成功解决BRCA2检测的不确定性 有望改善癌症患者的风险评估和治疗护理

通过临床遗传测试所识别出的种系BRCA2功能缺失突变会促使机体易患多种癌症,然而,不确定意义的突变就会限制测试结果的临床应用,因此,研究人员就有必要对所有BRCA2突变体进行功能表征和临床分类,从而促进携带这些突变体个体的临床管理。
近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants”的研究报告中,来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究显著提高了对BRCA2基因遗传改变的理解,BRCA2基因在人类遗传性癌症风险中扮演着关键角色。文章中,研究人员完成了对BRCA2关键DNA结合结构域中所有可能性突变的全面功能评估,从而就能对该基因部分91%的不确定意义的突变(VUS,variants of uncertain significance)进行临床分类,这一发现极大改善了遗传测试的准确性,并能促进卫生保健专业技术人员对携带这些突变的人群进行更精准的风险评估和开展个体化的治疗计划。

BRCA2 DBD中所有SNVs的SGE MAVE示意图概述
文章中,研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术分析了近7000个BRCA2突变体所产生的功能性影响,最终识别出了能增加癌症风险和不会增加癌症风险的突变,这一新的信息或能消除VUS的许多不确定性,从而就能让科学家们在癌症筛查、预防策略和疗法策略上做出更为明智的决定。
研究者Fergus Couch博士说道,这项研究在理解很多BRCA2突变在癌症易感性方面取得了重大进展;截止到目前为止,携带VUS的患者经常会担心其是否会患癌,但如今,通过对这些突变体进行分类,研究人员就能更清楚地理解癌症风险,并相应地调整癌症预防策略以及乳腺癌疗法。
这一研究发现对于遗传测试实验室和卫生保健专业技术人员具有直接的意义,有助于其为VUS患者提供更精确和个体化的护理,随着ClinVar BRCA1/2专家小鼠和测试实验室在测试报告和更新中使用新的信息,很多VUS患者都会被通知对其VUS重新进行分类;此外,这一新的研究发现也能帮助识别出能因诸如PARP抑制剂等靶向性疗法获益的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。
如今研究人员拥有了BRCA2这部分所有可能VUS的目录,或能用来指导临床护理。最后研究者表示,这项研究或能为未来在不同人群和癌症类型中对所有BRCA2突变进行描述和分类研究奠定了一定的基础,从而有望改善对每个人的癌症风险评估。

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