在项新的研究中，来自英国牛津大学的研究人员发现作为一种已知能增加视黄酸（retinoic acid）水平的药物，他拉罗唑（Talarozole）能够在疾病模型中预防骨关节炎（osteoarthritis）。相关研究结果发表在2022年12月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Variants in ALDH1A2 reveal an anti-inflammatory role for retinoic acid and a new class of disease-modifying drugs in osteoarthritis”。

论文通讯作者、牛津大学纳菲尔德骨科、风湿病学与肌肉骨骼科学系肌肉骨骼生物学教授Tonia Vincent说，“手骨关节炎（hand osteoarthritis）是一种常见的、令人衰弱的疾病，主要影响女性，尤其是在更年期前后。我们目前还没有有效的治疗方法来改变她们的疾病。”

这些作者首先研究了一个与严重的手骨关节炎有关的常见ALDH1A2基因变体。利用在常规手部手术时收集的患者样本，以及一些实验模型，他们能够确定一种在“高危”个体中浓度特别低的关键分子，即视黄酸。

超过40%的人在其一生中会患上骨关节炎。手骨关节炎是一种极其常见的骨关节炎形式，目前还没有有效缓解症状或阻止关节变形和僵硬的疾病缓解疗法。

Vincent教授补充说，“这个项目之所以能够实现，是因为我们采取了多学科的方法；与我们的手外科同事、遗传学家、数据科学家和生物学家合作。”

由于他拉罗唑在人类受试者中具有可接受的安全性，一项小型的概念验证临床研究正在进行中，以了解这种药物是否可能代表一种新的疾病缓解疗法。

图示软骨损伤后全反式视黄酸(atRA)的抗炎作用

慈善机构Versus Arthritis研究与健康情报主任Neha Issar-Brown博士说，“在英国，大约有850万人患有骨关节炎。尽管经常被认为只是一些疼痛，但骨关节炎会对生活产生深远的影响，影响人们上班工作、照顾家庭或独立生活的能力。现在迫切需要疾病缓解疗法，以防止或逆转骨关节炎的痛苦症状。这项新的研究揭示了对手骨关节炎原因的新认识，这可能会导致确定新的生物靶标来干预手骨关节炎。”

在一项新的研究中，研究人员在致命的脑癌---胶质母细胞瘤中发现了一个称为BRD8的弱点，称为胶质母细胞瘤的脑癌是一个凶猛而强大的对手。它的数百万受害者包括美国参议员约翰-麦凯恩（John McCain）、拜登总统的儿子波伊-拜登和著名的电影评论家吉恩-西斯科（Gene Siskel），这只是其中的几个例子。大多数患者在两年内死亡，很少有患者能活过五年，由于缺乏有效的治疗方案，这一统计数字几十年来一直没有改善。

美国冷泉港实验室（CSHL）教授Alea Mills说，“胶质母细胞瘤的侵袭性是臭名昭著的。通常的做法是做外科手术，用烈性的药物治疗，并只是希望得到最好的结果。”

如今，在一项新的研究中，Mills和她的同事们在这种致命的癌症中发现了一个称为BRD8的弱点，它可能最终导致新的治疗选择和更好的患者治疗结果。相关研究结果于2022年12月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the p53 network”。

CSHL团队最近通过将BRD8蛋白与另一种名为P53的蛋白联系起来，解开了围绕胶质母细胞瘤侵袭性的数十年之谜。P53是人体天然癌症防御系统的主力，它能防止细胞过度生长并变成肿瘤。几乎所有的癌症都依赖于P53的突变和失效。但奇怪的是，在大多数胶质母细胞瘤病例中，P53毫发无损。论文第一作者、CSHL博士后Xueqin Sun问道，“那么为什么这种癌症表现得像是P53受到破坏？这个关键问题导致Mills团队发现，BRD8在胶质母细胞瘤中出了问题，以一种全新的方式瘫痪了P53。”

BRD8关闭了对染色体中基因的访问。如果一个基因被紧密缠绕，它就不能被使用---就像它 “睡着了”一样。Mills和她的团队发现，BRD8在胶质母细胞瘤中不适当地活跃，使得P53的许多关键抗癌防御处于静止状态。当他们通过基因组编辑使BRD8失活时，P53的“武器库”突然醒来并开始阻止肿瘤的生长。

图为 胶质母细胞瘤中的TP53状态和对多种细胞类型进行CRISPR筛查

Mills解释说，“这就像BRD8对P53的肿瘤预防能力说‘不准驶入’，但是当我们以正确的方式打击BRD8--几乎像手术刀一样进入那里，但在分子上，肿瘤被消灭了。”她和她的团队将胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞植入小鼠体内，观察肿瘤在大脑中的生长。当BRD8被灭活时，P53被激活---肿瘤停止生长，这些小鼠寿命更长。

这一发现表明靶向BRD8的药物可能对胶质母细胞瘤起作用。Mills希望她的团队的发现将有助于把这种致命的脑癌变成一种可治疗的疾病，并在一代人的时间里首次延长被诊断出患有这种疾病的病人的预期寿命。

在一项新的研究中，来自美国杜克大学医学院、哈佛医学院和加州大学圣地亚哥分校的研究人员指出一些人在SARS-CoV-2感染之后未能恢复嗅觉的原因与对嗅觉神经细胞的持续免疫攻击和这些细胞数量的相关下降有关。这一发现为这个困扰着数百万在感染这种病毒之后没有完全恢复嗅觉的人的问题提供了一个重要的见解。相关研究结果发表在2022年12月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium”。

论文通讯作者、杜克大学医学院头颈外科系副教授Bradley Goldstein博士说，“通常与SARS-CoV-2感染相关的第一个症状是嗅觉丧失。幸运的是，许多在病毒感染急性期嗅觉有改变的人将在接下来的一到两周内恢复嗅觉，但有些人没有。我们需要更好地了解为什么这部分人在感染SARS-CoV2后会持续数月至数年的嗅觉丧失。”

在这项新的研究中，这些作者分析了从24例活组织中收集的嗅觉上皮样本，其中包括9名在感染SARS-CoV2之后存在长期气味丧失的患者。

这种基于活组织检查的方法揭示了在嗅觉上皮---鼻子中嗅觉神经细胞所在的组织---中，参与炎症反应的T细胞广泛浸润。尽管没有检测到SARS-CoV-2水平，这种独特的炎症过程仍然持续。此外，嗅觉神经元的数量减少了，这可能是由于持续的炎症对这种脆弱的组织造成了损伤。Goldstein说，“这些发现是惊人的。它几乎类似于鼻子中的一种自身免疫过程。”

图为 COVID-19急性后后遗症（post-acute sequelae of COVID-19, PASC）功能减退患者的嗅觉上皮活组织中存在T细胞浸润

Goldstein说，了解哪些部位受损以及哪些细胞类型参与其中，是开始设计新疗法的关键一步。他说，他们感到鼓舞的是，即使在长期的免疫攻击之后，神经元似乎仍能保持一些修复能力。

Goldstein说，“我们希望，调节这些患者鼻子内的异常免疫反应或修复过程，至少可以帮助部分恢复嗅觉。”他指出，这方面的研究工作目前正在他的实验室进行。

他说，这些研究结果还可能为其他经历类似炎症过程的长期COVID-19症状的额外研究提供参考。

在一项新的研究中，来自中国科学院、清华大学和北京大学的研究人员利用低温电镜确定了猴痘病毒DNA聚合酶的全酶结构。相关研究结果于2022年12月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of monkeypox virus DNA polymerase holoenzyme”。在这篇论文中，他们描述了他们用来揭示这种病毒DNA聚合酶结构的过程以及他们能够看到的一些特性。

他们还巧妙地提示着，在当前大流行病的整个过程中遇到政治问题后，此类研究在中国得到了更认真的对待。为此，这项新的研究得到了中国许多基金会和机构的财政支持，从而确保了它能够彻底完成。

猴痘病毒可引起一种称为猴痘的病毒性疾病，它具有双链DNA。该病毒已被发现可感染啮齿动物和灵长类动物，最初出现在非洲中部和西部的雨林中。先前的研究已表明，它与天花病毒存在亲缘关系，可以在其他灵长类动物和人类之间传播，也可以在人与人之间传播。

患有这种疾病的人可能会出现发烧、疲劳、头痛、淋巴结肿大、肌肉疼痛和呼吸道症状。症状的严重程度因人而异，在某些情况下，它可能导致死亡。在这项新的研究中，作为世界范围内越来越多地了解该病毒并开发针对它的治疗方法和疫苗的努力的一部分，这些作者研究了猴痘病毒DNA聚合酶。

这项新的研究涉及将猴痘病毒样本置于低温电镜中，并利用低温电镜的特征对猴痘病毒DNA聚合酶的三维结构进行高分辨率（约2.8埃）分析，其中DNA聚合酶参与病毒DNA复制。它具有这些作者所描述的“前向滑动钳（forward sliding clamp）”，被用作病毒DNA复制的一种手段。

他们还发现猴痘病毒DNA聚合酶的结合方式在许多方面与其他病毒物种中其他B家族聚合酶中发现的DNA聚合酶相似，这表明在进化中存在一定程度的保守性，这可能有助于开发针对猴痘病毒的治疗方法和疫苗。

在一项新的研究中，美国加州大学圣地亚哥分校的Adam Engler教授及其研究团队于2022年12月22日在Nature Aging期刊上发表了一篇论文，有助于推进人们对心脏如何衰老的理解。心血管疾病是全世界死亡的主要原因，部分上是由与年龄有关的心脏结构功能障碍导致的。在一项新的研究中，美国加州大学圣地亚哥分校的Adam Engler教授及其研究团队于2022年12月22日在Nature Aging期刊上发表了一篇标题为“Age-dependent Lamin changes induce cardiac dysfunction via dysregulation of cardiac transcriptional programs”的论文，有助于推进人们对心脏如何衰老的理解，并揭示了减缓心脏衰老的可能途径。

论文第一作者、Engler实验室博士后学者Natalie Kirkland博士利用果蝇开展实验，发现作为一种负责维持心脏细胞的细胞核结构完整性的蛋白，核纤层蛋白C（Lamin C, LamC）随着果蝇的衰老而下降。这项新的研究发现核纤层蛋白C的下降是果蝇心脏中年龄引起的结构重塑的原因，因此它可能是减缓甚至协助逆转人类心脏衰老的一个潜在靶标。

Kirkland说，“我们的研究表明，年龄依赖性的细胞核重塑在心脏功能中起着关键作用。细胞核形态可能是细胞和组织健康的标志物，可能成为开发潜在疗法的靶标。”

这些作者在这项研究中使用了黑腹果蝇（Drosophila Melanogaster）作为研究对象，有多个原因：（1）果蝇的寿命在6到8周之间，这使得它们进行年龄相关的研究很实用；（2）果蝇和人类有82%的心脏蛋白质组相同；（3）果蝇遗传学简单，很容易模拟。

这些特性使得果蝇成为一种相对快速和简单的模型，以确定人类研究感兴趣的心脏保存途径。Kirkland和论文共同作者Scott Skalak在果蝇的心脏上使用了一种显微切割技术。然后，它们的心脏被保存起来，用免疫荧光和共聚焦显微镜进行检查。Kirkland说，“这就是我第一次观察到老龄果蝇心脏细胞的细胞核正在缩小并变得更圆。”

这些作者随后通过分割和用原子力显微镜测量细胞核的硬度来定量确定这一变化。这时，他们发现心肌细胞的细胞核在自然衰老过程中会变硬；在进行基因分析后，他们发现，随着果蝇年龄的增长，细胞核中的核纤层蛋白表达量会减少。

图为 自然衰老下调LamC和LamB，但不影响其定位

此外，这些作者能够验证这些结果也适用于小鼠和灵长类动物。这表明，核纤层蛋白的作用也可能适用于人类心脏衰老，这可能具有巨大的治疗价值，因为靶向核纤层蛋白刺激途径可能潜在地有助于避免这种与心脏衰老有关的机械变化。

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