随着科学家们对人类免疫系统的动态内部世界有了新的认识，越来越清楚的是，线粒体在我们身体如何应对疾病中起着关键调节作用。除了作为“细胞能量工厂”的传统作用之外，线粒体还在细胞的生存---更重要的是，在细胞的死亡---中扮演着引导炎症和抗微生物防御的关键作用。这意味着线粒体相关基因的突变可能影响免疫系统抵御疾病的能力，甚至引发过度反应，导致癌症或克罗恩病等炎症性疾病。

尽管人们对线粒体调节免疫系统的作用有了越来越多的了解，但它们是如何做到这一点的，仍然相对未知。弄清线粒体突变如何干扰免疫反应，可能是了解诸如结核病、麻风病和帕金森病等疾病机制的关键，并有可能为新的治疗方法打开大门。

在一项新的研究中，美国德州农工大学医学院的Robert O. Watson和Kristin L. Patrick领导的一个研究团队揭开了这一谜团的一部分。他们在动物模型中研究了巨噬细胞中蛋白LRRK2的突变。当发生突变的巨噬细胞暴露在导致结核病的结核杆菌中时，线粒体启动了一种新的细胞死亡类型，从细胞焦亡（pyroptosis）转为坏死性凋亡（necroptosis）。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis”。

当细胞因坏死性凋亡而死亡时，它们会释放化学信号，引起活跃的炎症免疫反应。对于具有LRRK2突变的动物模型来说，切换到坏死性凋亡使它们更容易受到结核杆菌感染，并在受感染的组织中引发过度炎症，导致更糟糕的结果。

尽管这项新的研究主要集中在巨噬细胞和结核杆菌感染上，但是这种新发现的疾病机制可能具有更广泛的影响。Patrick说，“蛋白LRRK2的突变与多种重要的人类疾病---帕金森病、麻风病、炎症性肠病和克罗恩病，以及癌症---有关，从表面上看，这些疾病彼此之间的关系很小。我们的研究表明，LRRK2的一个常见突变引发了一种新型的细胞死亡，引起了感染后的过度炎症。细胞死亡和炎症可能将LRRK2与所有这些不同的人类疾病联系起来。”

该团队的发现具有潜在的现实应用，可能为患者提供急需的救济。Patrick和Watson准备通过使用制药公司已经开发的LRRK2抑制剂来测试他们的理论，从而进入下一阶段的研究。

Patrick说，“我们的研究使我们能够利用这些药物并在免疫反应的背景下研究它们。我们即将开始研究，看看对LRRK2以及参与这种新的细胞死亡途径的其他蛋白质进行药物治疗是否能够改善结核杆菌感染的结果。”

该团队的发现强调了基础科学在为患有改变生活的疾病的患者开发新的治疗方案方面的关键作用。用Patrick的话说，“看到深入挖掘分子工作原理的基础科学研究如何能够发现看似不相关的疾病之间意想不到的联系，并为治疗干预开辟新的途径，这是令人兴奋的。”

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、荷兰阿姆斯特丹大学和英国南安普敦大学的研究人员在病毒学领域实现了一个重要目标：在高分辨率下绘制了丙型肝炎病毒（HCV）表面上的使得这种病毒能够进入宿主细胞的关键蛋白的结构。这一发现详细说明了这种病毒表面上的关键脆位点，如今可以利用疫苗高效靶向这些位点。相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex”。

论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授Andrew Ward博士说，“这一长期寻求的HCV结构信息将以前的大量观察结果纳入了结构背景，为针对这一难以置信的目标进行合理的疫苗设计铺平了道路。”

这项新的研究是多年合作的产物，其中包括Ward实验室、Gabriel Lander博士（也是斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授）的实验室；阿姆斯特丹大学Rogier Sanders博士的实验室；以及南安普敦大学Max Crispin博士的实验室。

预计全球大约有6000万人---包括约200万美国人---遭受慢性HCV感染。这种病毒感染肝细胞，通常会在几十年的时间里形成一种“无声的”感染，直到肝损伤严重到足以引起症状。它是导致慢性肝病、肝移植和原发性肝癌的主要原因。

HCV的起源并不确定，但据认为它至少在几百年前出现，然后最终在全球范围内传播，特别是在20世纪后半叶通过输血传播。虽然该病毒在1989年被首次发现后大部分被从血库中清除，但它继续主要通过发达国家的静脉注射吸毒者之间的针头共享和发展中国家使用未经消毒的医疗器具而传播。主要的HCV抗病毒药物是有效的，但对于大规模的治疗来说过于昂贵。

一种有效的疫苗可以最终消除HCV这一公共卫生负担。然而，从来没有开发过这样的疫苗---主要是因为研究HCV的包膜蛋白复合物---由两种叫做E1和E2的病毒蛋白组成---异常困难。

论文共同第一作者、Ward实验室和Lander实验室的博士后研究员Lisa Eshun-Wilson博士说，“E1E2复合物非常脆弱---它就像一袋湿的意大利面条，总是在改变形状---这就是为什么在高分辨率下对它进行成像非常有挑战性。”

图为 全长HCV包膜糖蛋白E1E2异源二聚体与广泛中和抗体AT1209、IGH505和AR4A结合在一起时的低温电镜处理流程

在这项新的研究中，这些作者发现他们可以组合使用三种广泛中和抗HCV抗体来稳定E1E2复合物的天然构象。广义中和抗体是那些能够防止广泛的病毒毒株的抗体，通过与病毒表面上相对无变化的位点结合来中断病毒生命周期。

这些作者使用低温电子镜对用抗体稳定的E1E2蛋白复合物进行了成像。在先进的图像分析软件的帮助下，他们能够构建出E1E2复合物的结构图，其清晰度和广度是前所未有的---接近原子尺度的分辨率。

这种结构图揭示的细节包括大部分的E1和E2蛋白结构，包括关键的E1/E2界面，以及三个抗体结合点。这些结构数据还阐明了位于E1E2顶部的一系列与糖有关的“聚糖”分子。病毒经常使用聚糖来保护自己不受受感染宿主的免疫系统的影响，但在这项新的研究中，这些结构数据显示HCV的聚糖显然有另一个关键作用：帮助将脆弱的E1E2复合物固定在一起。

掌握E1E2复合物的这些细节将有助于科学家们合理地设计一种有力地激发广泛中和抗体来阻止HCV感染的疫苗。

论文共同第一作者、Ward实验室博士后研究员Alba Torrents de la Peña博士说，“这些结构数据还应当让我们发现这些抗体中和HCV的机制。”

长期以来，人们一直认为疼痛是进化过程中最可靠的工具之一，它可以检测到伤害的存在，并发出身体出现毛病的信号---这是一种警报系统，告诉我们暂停并注意我们自己的身体。但是，但如果疼痛不仅仅是一个警钟？如果疼痛本身就是一种保护呢?

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、芝加哥大学和瑞典哥德堡大学的研究人员指出在小鼠中，情况可能就是这样。他们发现小鼠肠道中的疼痛神经元---伤害感受神经元（nociceptor neuron）---在正常情况下调节保护性粘液的存在，并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多粘液。相关研究结果于2022年10月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection”。

这项新的研究详细说明了一个复杂的信号级联反应的步骤，显示疼痛神经元与含有粘液的肠道细胞---称为杯状细胞（goblet cell）---进行了直接交谈。论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所免疫生物学副教授Isaac Chiu说，“事实证明，疼痛可能以更直接的方式保护我们，而不是用传统的方式检测潜在的伤害并向大脑发送信号。我们的研究显示了肠道中介导疼痛的神经元如何与附近的肠道上皮细胞对话。这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它是肠道屏障维护的关键角色，也是炎症期间的一种保护机制。”

直接交谈

我们的肠道和呼吸道上布满了杯状细胞。杯状细胞因其杯状外观而得名，它们含有由蛋白和糖类组成的凝胶状粘液，作为保护性涂层，保护器官表面免受磨损和损害。这项新的研究发现，当与肠道中的疼痛神经元直接相互作用而被触发时，肠道杯状细胞会释放保护性粘液。

在一组实验中，这些作者观察到，缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少，它们的肠道微生物组成发生了变化---肠道中有益和有害的微生物失去平衡，也称为肠道菌群失调（dysbiosis）。为了阐明这种保护性的交谈是如何发生的，他们分析了疼痛神经元存在和不存在的情况下杯状细胞的行为。

他们发现，杯状细胞的表面含有一种叫做RAMP1的受体，确保这些细胞能够对邻近的疼痛神经元作出反应，这些神经元被饮食和微生物信号以及机械压力、化学刺激或温度的急剧变化激活。他们的实验进一步表明这种受体与邻近的疼痛神经元在受到刺激时释放的一种叫做CGRP的化学物结合在一起。他们发现RAMP1受体也存在于人类和小鼠的杯状细胞中，从而使它们对疼痛信号有反应。

他们的实验进一步指出，某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放，以维持肠道的平衡。Chiu说，“这一发现告诉我们，这些神经元不仅被急性炎症触发，而且在基线时也被触发。只要有普通的肠道微生物在身边，似乎就会能够激活这些神经元，并导致杯状细胞释放粘液。”Chiu说，这种反馈回路确保了肠道微生物向这些神经元发出信号，这些神经元调节粘液，而粘液则保持肠道微生物的健康。

这项新的研究显示除了微生物的存在，饮食因素也在激活疼痛受体方面发挥了作用。当这些作者给小鼠服用辣椒素（capsaicin）---红辣椒辣椒中的主要成分，能引发强烈的急性疼痛---时，小鼠的疼痛神经元迅速被激活，导致杯状细胞释放大量的保护性粘液。

相比之下，缺乏疼痛神经元或杯状细胞CGRP受体的小鼠更容易患一种称为结肠炎的肠道炎症。这一发现可能解释为什么肠道菌群失调的人可能更容易患结肠炎。当这些作者给缺乏疼痛神经元的小鼠注射传导疼痛信号的CGRP时，它们的粘液分泌迅速改善。即使在没有疼痛神经元的情况下，这种治疗也能保护小鼠免受结肠炎的影响。这一发现表明，CGRP是导致保护性粘液分泌的信号级联反应的一种关键促进分子。

论文共同第一作者、Chiu实验室博士后研究员Daping Yang说，“疼痛是诸如结肠炎之类的肠道慢性炎症的常见症状，但我们的研究表明，急性疼痛也起着直接的保护作用。”

抑制疼痛可能带来的弊端

这些作者的实验显示，缺乏疼痛受体的小鼠在结肠炎发生时也遭受更严重的损伤。他们说，鉴于止痛药经常被用来治疗结肠炎患者，考虑阻断疼痛可能带来的不利后果可能很重要。

Chiu说，“在有肠道炎症的人中，主要症状之一是疼痛，所以你可能会认为我们想治疗和阻止疼痛以减轻痛苦。但是这种疼痛信号的某些部分可能作为一种神经反射直接起到保护作用，这就提出了重要的问题，即如何以一种不会导致其他伤害的方式仔细控制疼痛。”

此外，这些作者员说，一类抑制CGRP分泌的常见偏头痛药物可能通过干扰这种保护性疼痛信号而损害肠道屏障组织。

Chiu说，“鉴于CGRP是杯状细胞功能和粘液分泌的化学介质，如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制，如果他们长期服用这些药物，会发生什么？这些药物是否会干扰粘膜表层和人们的肠道微生物组？”

杯状细胞在肠道中有多种其他功能。它们为抗原---在病毒和细菌上发现的启动人体保护性免疫反应的蛋白---提供了一个通道，并且它们产生保护肠道免受病原体侵害的抗菌化学物。Yang说，“从我们目前的研究工作中产生的一个问题是，疼痛神经是否也能调节杯状细胞的这些其他功能。”

Yang补充说，另一条调查路线是探索CGRP信号通路的中断，并确定这种通路中断是否在有炎症性肠病遗传倾向的患者中起作用。

在早前的一项研究（Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.014，详情参见生物新闻报道：Cell：挑战常规！神经系统不仅检测肠道中的沙门氏菌，而且还积极地抵御这种有害细菌）中，Chiu及其研究团队发现嵌入到小肠中的疼痛神经元和派尔集合淋巴结（Peyer's patch）上布满的微皱褶细胞（microfold cell, M细胞）可被沙门氏菌的存在所激活，其中M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要入口点。一旦被激活，这些神经元就会采取两种防御策略来阻止沙门氏菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。

实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道中的疼痛神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物而进行反击，这会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌能够使用的入口点数量。

此外，他们的实验表明，这些神经元会发起另一种形式的防御。通过释放CGRP，它们增加了称为分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）的保护性肠道细菌的数量，这些细菌除了具有其他有益功能外，还可以阻止沙门氏菌入侵。它们究竟是如何做到的还不清楚，但是Chiu及其同事们说，一种合理的机制可能是SFB细菌使用它们微小的小钩子将自身附着在肠壁上并形成可以阻止这种致病性细菌的排斥涂层。

这种两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠中，情形并非如此。确实，具有失活的肠道神经元的小鼠的肠道活检结果显示，相比于具有完整的肠道神经元的小鼠，沙门氏菌以更高的速率渗透到它们的派尔集合淋巴结中。这些缺乏肠道神经元的小鼠在它们的肠道中也具有更少的保护性SFB细菌。毫不奇怪，与具有完好的肠道神经元的小鼠相比，这些小鼠感染沙门氏菌的几率更高，传播范围也更广。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员确定了一种特定的肠道细菌参与异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）期间抗生素治疗诱导的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的进展，并发现营养补充可以在临床前动物模型中预防抗生素引起的GVHD。相关研究结果发表在2022年9月29日的Cell期刊上，论文标题为“Mucus-degrading Bacteroides link carbapenems to aggravated graft-versus-host disease”。

在论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心基因组医学副教授Robert Jenq和论文第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心博士后Eiko Hayase的领导下，这些作者发现某些抗生素改变了肠道的糖成分，迫使一种通常有益的细菌消耗肠道内膜的粘蛋白（mucin），从而导致GVHD等并发症。

Hayase说，“了解这类细菌喜欢某些类型的糖，我们假设添加一种糖，在某种程度上会分散它们攻击肠道中粘蛋白的注意力，减少这些影响。通过这些模型的营养变化，我们了解到我们可以改变肠道微生物组的功能，并帮助避免不良事件。”

allo-HSCT是一种专门治疗白血病和淋巴瘤等血癌的方法：患者从供者那里接受健康的造血干细胞，以取代他们自己体内恶性的或因其他治疗而受损的造血干细胞。在allo-HSCT移植过程中，经常让受者服用的广谱抗生素与GVHD---供者的免疫细胞会攻击接受者的组织---发生的增加有关，但其根本原因仍不清楚。

预防接受allo-HSCT移植的患者在抗生素治疗后出现并发症的一种选择是粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation, FMT），这是一种将健康的肠道细菌从经过筛选的供者转移到受者的消化道中的临床过程。然而，这种方法尚未在随机临床试验中得到研究，突显了对有助于预防并发症的替代性治疗策略的需求尚未得到满足。

在这项新的研究中，用美罗培南（meropenem）---一种常用的广谱抗生素---治疗接受allo-HSCT移植的实验室动物模型，导致了结肠粘液层变薄和肠道GVHD。有趣的是，通过抗生素对有益细菌的清除和肠道内膜中特定细菌物种多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron, BT）的扩大，它们的肠道微生物组发生了明显的变化。

进一步的实验显示，在美罗培南治疗后，肠道中木糖的数量明显减少。注意到这一点后，这些作者给这些动物提供口服的木糖作为营养补充剂，发现肠道粘液层再次变厚，因为多形拟杆菌能够优先消耗木糖而不是粘蛋白。

虽然以前的研究工作已探究了肠道微生物组及其与炎症和GVHD的关系，但是这项新的研究能够具体确定负责导致粘液层变薄的细菌。此外，以前没有人清楚地了解肠道中的糖成分如何被抗生素改变，或者它如何影响异体造血干细胞移植后发生的GVHD。

Jenq说，“我们不知道以前有谁尝试过用补充糖分的策略来抑制GVHD引起的肠道炎症，所以这提供了一个引人注目的低风险方法来帮助那些在allo-HSCT移植过程中需要使用广谱抗生素来治疗感染的患者。这是一种新颖的方法，我们很高兴致力于将它转化为人体试验。如果用特定的糖分子进行营养补充在人类中也有同样的效果，它可能简化我们开发针对类似并发症的治疗策略的方式。”

这些作者强调，广谱抗生素对接受allo-HSCT移植的患者仍然有益，需要开展进一步的研究以了解如何在临床试验中评估这种方法。目前，他们正在收集接受骨髓移植的患者的人类拟杆菌样本，以探究它们是否也会优先分解粘蛋白。

对小鼠和人类大脑组织进行研究表明，或许存在一种特殊机制能解释阿尔兹海默病基于性别的差异，包括为何女性更易于患阿尔兹海默病。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究报告中，来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过研究表明，相比男性而言，女性大脑中名为泛素-特异性肽酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）的X染色体连锁酶类的表达水平会更高，这或许就会导致tau蛋白在大脑中的积累水平更高。

本文研究中，研究人员建立了一种框架来识别能增加女性对tau蛋白病（tauopathy）易感性的其它X连锁因子。研究者表示，女性患阿尔兹海默病的频率大约是男性的两倍，这种易感性增加背后的机制，目前研究人员尚不清楚，一种潜在的解释就是女性大脑中会表现出高水平的tau蛋白积累。

消除过多tau蛋白的过程始于向tau蛋白添加上一种名为泛素的化学标签，由于这一过程的功能异常会导致tau蛋白的异常积累，因此研究者Kang等人就想研究寻找，通过增加或移除泛素化标签是否能增加这种酶系统的活性。研究者发现，雌性小鼠和人类在大脑中会天然表达高水平的USP11，而且USP11水平也与雌性（并非雄性）大脑的tau病变存在着强相关性，此外，当研究人员从大脑tau病变的小鼠模型机体中遗传性地剔除USP11后，雌性动物就会优先受到保护而免于tau病变以及大脑的认知损伤；雄性动物也能被保护抵御大脑中的tau病变，但几乎并未达到雌性的程度。

相关研究结果表明，雌性体内USP11酶的过度活性会驱动其增加对阿尔兹海默病tau病变的易感性，但研究者提醒道，发生tau蛋白病的小鼠模型或许并不能完全反映人类中tau病理学表现中的性别二态性（sexual dimorphism）。研究者Kang说道，就影响而言，好消息就是USP11是一种酶类，而酶在传统上能通过药理学方法被抑制，我们希望能尽快开发出一种发挥作用的药物，从而保护女性免于患高风险的阿尔兹海默病。

综上，本文研究结果表明，抑制USP11所介导的tau蛋白的脱泛素化或许能提供一种有效的治疗性机会来保护女性免于阿尔兹海默病和其它tau蛋白病风险的增加。

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