在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校的研究人员通过使用允许组合使用在一种实验中大规模筛选基因变异的新测试方法，确定了阿尔茨海默病和一种罕见的相关大脑疾病---进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）---的多个新风险基因。相关研究结果发表在2022年8月19日的Science期刊上，论文标题为“Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia”。

这项新的研究还提出了一种修订后的新模型，显示常见的基因变异虽然单独对疾病的影响很小，但一起可能通过破坏整个基因组的特定转录程序而提高疾病的风险。

通常情况下，科学家们凭借全基因组关联研究（GWAS）调查一大群人的基因组，以确定增加疾病风险的基因变异。这是通过测试与疾病相关的染色体或基因座上的标记来完成的。每个基因座平均有几十个---有时是几百个或几千个---共同的遗传标记，这些标记是共同遗传的，与疾病有关，这就使得人们很难确定哪些是真正导致疾病的功能性变异。

确定因果变异及其影响的基因是现代遗传学和生物医学的一个主要挑战。这项新的研究为解决这一问题提供了一个有效的路线图。

在这项新的研究中，这些作者进行了已知最早用来研究神经退行性疾病的高通量测试方法之一。他们进行了大规模并行报告基因检测（massively parallel reporter assay, MPRA），同时测试了与阿尔茨海默病相关的25个位点和与PSP相关的9个位点的5706个基因变异。PSP是一种比阿尔茨海默病更罕见的神经系统疾病，但有类似的病理特征。

从这种测试中，这些作者以很高的信心确定了320个功能性的基因变异。为了验证这一结果，他们在多种细胞类型中对这些高可信的基因变异中的42个进行了汇集CRISPR筛选（pooled CRISPR screen）。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学、神经学和精神病学教授Daniel H. Geschwind博士说，“我们结合了多项先进技术，使我们能够进行高通量的生物学实验，我们不是一次做一个实验，而是以一种汇集的形式并行做数千个实验。这使我们能够应对这一挑战，即如何从与一种疾病相关的数千个基因变异中确定哪些基因变异是功能性的以及它们影响哪些基因。”

他们的数据提供了证据表明可能存在几个新的阿尔茨海默病风险基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP风险基因（PLEKHM1和KANSL1）。他们还能够验证几个以前确定的风险基因位点。Geschwind说，下一步将是研究这些新发现的风险基因如何在细胞和模型系统中相互作用。

图为 大规模并行的功能基因组学确定了痴呆症中的基因和机制

Geschwind说，这项新的研究提供了原则性的证明，即高通量测试可以为进一步的研究提供一个“非常有效”的路线图，但他强调，这些方法必须深思熟虑地与更有针对性的实验相搭配，就像在这项新的研究中那样。他说，“这一成功并不意味着我们可以放弃在模型系统中研究单个基因的那种详细、谨慎的实验。这只是全基因组关联研究和理解疾病机制之间的关键一步。”

论文第一作者Yonatan Cooper说，这些作者对多种方法的组合使用使他们对自己的发现更有信心，同时它也突出了解释人类基因变异所面临的内在挑战。Cooper说，“我们相信，多种方法的组合使用对于未来在研究和临床领域注释疾病相关变异的工作至关重要。”

这些作者还能够在PSP中揭示了至少一种机制，即与该疾病相关的多个基因座协同破坏了一组核心的转录因子。Geschwind说，这表明位于整个基因组的共同基因变异正在影响特定细胞类型中的特定调节网络。他说，这一发现确定了新的潜在药物靶标，并表明靶向一个基因网络而不是靶向一个基因可能是一种有效的方法。

Geschwind说，“我们正在进入一个新的治疗阶段---开始有理由考虑靶向整个基因网络。”

在一项新的研究中，来自法国国家科学研究中心、居里研究所、索邦大学和美国麻省理工学院的研究人员首次能够物理作用于活细胞中的染色体。通过使用磁铁使染色体受到不同的力，他们发现染色体实际上在细胞分裂阶段之外是非常流动的，几乎是液态的。这一发现是由于首次对活细胞核中的染色体进行了直接的机械操

作而实现的。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Live-cell micromanipulation of a genomic locus reveals interphase chromatin mechanics”。

在此之前，染色体---它们是非常长的DNA分子--被认为是像松散的毛线球一样纠缠在一起，并形成一种凝胶。这项新研究中报告的观察结果提供了一个非常不同的形象。染色体是流动的，能够自由移动，不受构成细胞核的其他成分的限制，并且能够自我重组。

为了得出这些结论，这些作者将磁性纳米颗粒附着在活细胞中染色体的一小部分上。然后，借助于细胞外的微型磁铁，他们拉伸染色体，施加不同程度的力。利用这种方法，他们首次在活细胞中成功地测量了染色体对外部力的反应。

通过这些实验，这些作者能够看到，在细胞核中天然施加的力的范围---例如由复制DNA的酶施加的力---足以大大改变染色体的构象。在物理学和生物学之间的这一重大发现，改变了迄今为止已建立的染色体表述。它也为我们理解生物过程、染色体的生物物理学和基因组的组装增加了新的内容。

在受损的肌肉中，肌肉干细胞必须与免疫细胞一起工作以完成修复过程，然而这些细胞如何协调以确保在制造新的肌纤维之前有效地清除死亡组织，仍然是未知数。在一项新的研究中，来自加拿大渥太华大学等研究机构的研究人员揭示了控制肌肉修复的一种独特的细胞通信形式。他们发现，一种用于化妆品和骨关节炎注射的叫做透明质酸（hyaluronic acid）的天然物质是控制这种基本相互作用的关键分子。相关研究结果发表在2022年8月5日的Science期刊上，论文标题为“JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment”。

论文通讯作者、渥太华大学教授Jeffrey Dilworth博士说，“当肌肉受损时，免疫细胞迅速进入这种组织并在肌肉干细胞开始修复之前清除损伤是非常重要的。我们的研究显示，肌肉干细胞已准备好立即开始修复，但免疫细胞将这些干细胞维持在静止状态，同时完成清理工作。大约40小时后，一旦清理工作完成，肌肉干细胞的内部警报就会响起，使它们能够醒来并开始修复。”

Dilworth博士及其研究团队确定透明质酸是这个内部警报的关键成分，它告诉肌肉干细胞何时醒来。当肌肉损伤发生时,肌肉干细胞开始产生并给自己涂上透明质酸。一旦这种涂层变得足够厚，它就会阻止免疫细胞的休眠信号，并导致肌肉干细胞醒来。

Dilworth团队利用小鼠和人体组织，还发现了肌肉干细胞如何利用Has2基因上的表观遗传标志控制透明质酸的产生。具体而言，他们确定了表观遗传酶KDM6B/JMJD3在肌肉修复过程中建立肌肉干细胞和浸润免疫细胞之间通信的重要作用。他们发现，在应对肌肉损伤时，KDM6B/JMJD3去除转录抑制性组蛋白修饰H3K27me3，使肌肉干细胞产生透明质酸，然后所产生的透明质酸被整合到肌肉干细胞的胞外基质中。胞外基质的这种重塑使肌肉干细胞能够接受来自浸润免疫细胞的信号，从而启动肌肉再生。

论文第一作者、Dilworth博士的研究助理Kiran Nakka博士说，“有趣的是，衰老与慢性炎症、肌肉无力以及肌肉干细胞唤醒和修复损伤的能力降低有关。如果我们能找到一种方法来增强老年人肌肉干细胞中的透明质酸产生，它可能有助于肌肉修复。”

这些作者指出，透明质酸的这种再生效果似乎取决于它是否由肌肉干细胞产生。该团队目前正在研究对肌肉干细胞表观遗传学进行修饰的药物是否可以用来增加它们的透明质酸产生。

早期发育中的基因突变与一些精神疾病有关，如自闭症和精神分裂症，其症状通常在儿童和成年早期表现出来。然而，突变有两种类型：一种是遗传性的，另一种是受精后自发发生或由环境诱发的，并可能持续一生。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学、梅约诊所约和翰霍普金斯大学医学院的研究人员在研究冷冻的死后人类大脑中的那些非遗传性突变（也称为体细胞突变）时发现，大约6%的大脑更有可能积累大量的这些突变，而且这些“高突变（hypermutation）”的大脑往往是40岁或以上的人。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability”。

这些作者将这一现象归因于具有突变的细胞系超过了其他细胞系，类似于骨髓中的可导致老年人患上血癌的克隆性造血。

论文共同通讯作者、耶鲁大学儿童研究中心神经科学教授Flora Vaccarino说，“这是第一次大规模研究人类大脑的体细胞突变，我们没有想到会在老年人群中发现这种高突变性。”

在这项新的研究中，这些作者在131个人类大脑中寻找体细胞突变，其中44个来自没有已知疾病的受试者，19个患有多发性抽动综合征（Tourette syndrome），9个患有精神分裂症，59个患有自闭症。虽然大多数大脑有20至60个非遗传性突变，但大约6%的大脑有数百个突变；这些高突变的大脑大多来自60岁或以上的人。在60岁或以上的人的大脑中，高突变的大脑占16%，而在40岁以下的人的大脑中只有2%。这些高突变与任何疾病都没有关系。

然而，老年大脑中高突变数量的增加使科学家们推测，大量的突变可能与阿尔茨海默病和/或脑癌有关。

对自闭症供者的大脑进行的仔细检查显示，体细胞突变与大面积DNA的缺失以及转录因子与DNA调控元件结合和调节基因活性的能力的破坏有关。

这些作者还强调，尽管在这项研究中没有发现体细胞突变与精神分裂症和多发性抽动综合征之间的联系，但需要更多的研究来排除它们在这些疾病产生中的作用。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员开发了一种替莫唑胺（temozolomide, TMZ）类似物，作为治疗胶质瘤的化疗药物使用。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

在这篇论文中，这些作者描述了这种TMZ类似物以及它是如何杀死脑瘤细胞的。澳大利亚悉尼大学儿童医学研究所的Roger Reddel和Adel Aref在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Targeting brain cancer”的观点类型文章，概述了这些作者所进行的研究工作。

胶质母细胞瘤（GBM）是人类最常见的脑瘤类型，也是最致命的，只有5%的患者在诊断后能活五年。对GBM患者的治疗包括放射治疗和化疗药物替莫唑胺（TMZ）。这些治疗通常是为了延长生命，而不是拯救生命。在这项新的研究中，他们开发出一种TMZ类似物，迄今已被证明比TMZ更有效地杀死GBM细胞。

图为 替莫唑胺化学结构式

这些作者指出，TMZ的作用是利用GBM的一个弱点---GBM细胞缺乏O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一种修复DNA的蛋白。用TMZ治疗会导致DNA损伤的发生，从而导致癌细胞自我毁灭---癌细胞死亡，而健康的脑细胞则通过自我愈合而存活。不幸的是，患者往往会对这种药物产生抗药性，从而降低其有效性，直到它不再有用。在这项新的研究中，他们开发出一种TMZ类似物，它也会导致DNA损伤和癌细胞自我毁灭，但他们做了一个改变，防止肿瘤细胞对它产生抗性。

这些作者进行的改变涉及添加一种链间交联剂，顾名思义，它涉及在DNA链之间建立连接，但它是以一种允许健康细胞逆转这一过程的方式进行的。另一方面，在癌细胞中，这种连接对于GBM细胞来说太强了，无法克服，因此它们最终会自我毁灭--至少在小鼠模型中是这样。他们认为，最终的结果是一种将不允许在DNA错配修复途径中出现突变的TMZ类似物，这意味着GBM细胞应该没有办法产生抗药性。

文章转载自生物谷，系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。如有侵权请及时联系，我们将立即进行删除处理。

返回列表