在COVID-19大流行的两年多时间里，人们意识到“新常态”包括人类将有可能与SARS-CoV-2长期共存。一些治疗方法是可用的，但随着新变体的出现，科学家们正在寻找新的策略。在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学和瑞士苏黎世大学等研究机构的研究人员指出，靶向人类蛋白Sec61的抗癌候选药物apratoxin S4（Apra S4）可以干扰包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒在内的许多病毒的复制，从而可能提供了一种泛病毒疗法。相关研究结果于2022年6月29日在线发表在ACS Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Sec61 Inhibitor Apratoxin S4 Potently Inhibits SARS-CoV-2 and Exhibits Broad-Spectrum Antiviral Activity”。

尽管存在COVID-19疫苗，但一些接受过疫苗注射的人仍然患上了COVID-19，而世界上只有一小部分人口接种了疫苗。这意味着仍然需要治疗，现在有一些针对SARS-CoV-2的RNA聚合酶---它用来在人体细胞内制造更多的病毒自己的RNA。但是其中一些药物，如瑞德西韦（remdesivir），除非在非常早期阶段使用，否则不会起作用，而且可能需要注射。

在寻找治疗COVID-19的新方法的过程中，不同的团队已经重新审视了那些已知可以对抗其他疾病的药物，这种策略被称为药物“重新利用”。其中一种临床前阶段的化合物是apratoxin S4，它是一种基于海洋天然产物的分子，具有抗癌活性。以前的研究表明，apratoxin可以靶向一种叫做Sec61的人类蛋白，该蛋白可以确保某些蛋白发生正确糖基化和正确折叠。由于SARS-CoV-2没有自己的分子机器来做这件事，它们劫持了这个过程，迫使人体细胞制造功能性的病毒蛋白。Sec61对于甲型流感病毒、HIV和登革热病毒造成感染是必不可少的，因此论文通讯作者Hendrik Luesch及其同事们想知道apratoxin是否可以成为一种广泛有效的也可以对抗SARS-CoV-2的泛病毒药物。

在对暴露于SARS-CoV-2的猴子和人类细胞的测试中，这些作者发现，与瑞德西韦治疗相比，用apratoxin S4治疗减少了受感染的细胞数量。apratoxin S4也有效地抵抗甲型流感病毒、寨卡病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒感染。进一步的测试显示，apratoxin S4没有阻止SARS-CoV-2进入细胞，但它减少了在细胞中产生和运输的病毒蛋白的数量，特别是刺突蛋白，并且它减少了病毒RNA的复制。通过电子显微镜，他们观察到apratoxin S4也在很大程度上阻止了新病毒的形成，而且在SARS-CoV-2暴露的猴子细胞中，许多囊泡中没有或只有很少的全新病毒颗粒。他们说，还需要开展更多的研究，但是这些结果表明，apratoxin S4和人类Sec61蛋白的其他抑制剂是作用广泛的抗病毒药物，可能有助于对抗未来的大流行病。

异常增生往往有着很高的癌症发生风险，然而，异常增生演变为癌症背后的细胞机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Dysplastic stem cell plasticity functions as a driving force for neoplastic transformation of pre-cancerous gastric mucosa”的研究报告中，来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了人类胃癌发生的分子机制，并提出了相应的预防性措施。

研究者Eunyoung Choi教授表示，他们通过研究首次发现，Trop2+/CD133+/CD166+异常增生的干细胞或许是异常增生向多种类型胃癌发生的克隆进化的关键来源，进一步研究表明，一种常用于治疗肠道蛲虫的药物扑蛲灵（pyrvinium）或能通过控制小鼠模型和人类类器官中的CK1a信号蛋白，从而来阻断异常增生干细胞的再生。

研究人员所识别出的异常增生的干细胞是在小鼠和人类胃部癌前转化向异常增生的致癌转变过程中首次出现的干细胞，本文研究还表明，细胞命运的动态变化和异常增生干细胞的进化过程或许能作为异常增生过程中的非癌变干细胞单一类型，同时还能提供一条线索来帮助解释胃癌发生过程中的致癌级联反应、正常-转化-异常增生-腺癌的全部谱系信息。

在全球范围内，胃癌是人类第五大常见的癌症类型以及第三大致死性癌症类型，异常增生，即细胞的异常生长和异常发育，其往往具有高风险的胃癌进展倾向，但研究人员并不清楚这些细胞发育为癌细胞背后的细胞机制。这项研究中，研究人员调查了一系列过程揭示了其中的奥秘。

研究人员利用来自活性KRAS基因所诱导的小鼠胃部异常增生类器官来进行转录组学分析，同时他们还利用新一代的测序技术来分析克隆进化过程中所发生的细胞异质性和遗传改变。

研究者Jimin Min说道，异常增生干细胞的干性和可塑性往往会导致胃腺癌的连续进展，同时还概括了在人类胃癌中所观察到了肿瘤异质性和遗传改变。在实验室研究中，研究者发现，药物扑蛲灵是一种具有抗癌效应的CK1a激动剂，其能选择性地阻断小鼠和人类机体中异常增生的干细胞的干性和活性，当前治疗胃部异常增生的疗法标准仅限于内镜下切除或小病灶的外科手术切除，研究人员总结道，利用靶向CK1a激动剂来控制异常增生的干细胞活性的靶向性治疗措施或许有望作为一种有效的疗法来降低异常增生进展为胃癌的风险。

综上，本文研究结果表明，异常增生的干细胞群或许是负责致癌性转化的新型胃癌开启细胞，同时研究人员还提出了一种有潜力的靶点，或有望帮助开发阻断胃癌早期诱导的干预措施。

多年来，科学家们推测，心脏的螺旋形排列和复杂的肌肉组织能更有效地将血液输送到整个身体。尽管由于很难在人造心脏中重现如此复杂和精巧的细节，研究这一现象被证明是困难的。

不过，在一项新的研究中，来自哈佛大学和匹兹堡大学的研究人员利用一种新的、更先进的方法来制造人工组织和器官。相关研究结果发表在2022年7月8日的Science期刊上，论文标题为“Recreating the heart’s helical structure-function relationship with focused rotary jet spinning”。

论文共同第一作者、匹兹堡大学斯万森工程学院助理教授Qihan Liu说，“制造模拟生物组织的材料是一个巨大的制造挑战。生物组织由各种复杂的空间变化排列的微/纳米纤维组成。这些纤维的排列是大自然对生物组织丰富的机械行为进行编程的方式。然而，目前还没有任何制造工具能够捕捉到这种复杂的排列。虽然普通的三维打印方法可以很容易地实现复杂的纤维排列，但三维打印不能以与组织工程相关的产量来打印纳米纤维。虽然已有的纳米纤维纺丝技术，如静电纺丝，能够批量生产高通量的纳米纤维，但复杂的纤维排列还没有实现。”

这些作者因此提出了聚焦旋转喷射纺丝（focused rotary jet spinning, FRJS）工艺。FRJS是一种利用离心纺丝快速成形纤维的增材制造方法。这些纤维随后在可控气流中聚焦、对齐并沉积到目标位置。通过使用气流，这种方法允许同时操纵数以千计的微/纳米纤维，从而确保高产量。通过特别设计的气流，FRJS可以制造出比目前的方法更复杂的三维纤维结构。

这些作者将他们的方法与其他两种生产人工器官和组织的方法---三维打印和纤维纺丝（fiber spinning）---相比较。尽管三维打印继续为人工器官和组织的发展做出重大贡献，但是他们反驳说，三维打印需要太长的时间来实现FRJS能够提供的细节和复杂性。

目前使用的另一种方法是纤维纺丝，它可以更快地生产，但没有FRJS那么多的细节或复杂性。因此，这些作者将FRJS作为一种以更及时的方式进行更复杂创作的方法。

为了展示FRJS在这种情况下的可能性，这些作者使用该工艺制造样品，包括一个全尺寸的纤维人类心脏模型，以展示制造复杂的三维结构的能力；一个三层双腔心室模型，以展示捕捉生物组织中复杂的纤维排列的能力；以及单层心室，其大小相当大鼠、猫、人类和12000磅的小鲸鱼，以展示制造工艺的可扩展性。他们还展示了像FRJS构建的这些模型如何被用来理解心脏内螺旋形细胞排列的功能。

然而，这些样品只是展示了用FRJS可以做什么。Liu说，“这篇论文只是展示了用这种方法可以做什么。一切都是可能的。”

Liu说，在未来，FRJS可以被用来重建血管、软骨和其他纤维增强的组织。这将为机器人、工程等领域模拟生物组织提供无数的可能性。用FRJS制成的纤维增强复合材料甚至可以与更轻的使用优化的纤维排列来更好地处理负载的纤维增强材料一起用于制造汽车和飞机。

肿瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在细胞生长和凋亡过程中扮演着最基本的角色，且其在癌症发生过程中会经常突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。

迄今为止，研究人员一直在寻找能阻断一种或另一种信号通路的药物来治疗癌症，理解其二者之间的协同效应或许有望帮助开发有效的癌症疗法。细胞会聚集名为p53的蛋白质，其在细胞核内能发挥作用来响应压力，但p53基因的突变是癌症中最频繁的遗传异常，其突变会激活名为细胞表面上名为PI3K/Akt的通路，且常常会参与到癌症中失控的细胞生长过程中。细胞的信号通路会促进细胞完成维持健康细胞功能的重要交流工作中去，这个过程有点像发送邮件一样，其需要一系列步骤，并会在信封上贴上适当的邮票和标记，才能将一封信送到正确的地址上。

这篇研究报告中，研究人员发现了p53和PI3K/Akt通路之间的直接关联，相关研究结果或能为寻找新型癌症疗法潜在靶点提供新的思路和希望。

研究者Anderson说道，长时间以来我们一直知道，激活细胞膜中PI3K/Akt通路的脂质信使分子或许存在于细胞核中，但其在与细胞膜分离的细胞核中所做的事情或许就是一个谜题。研究人员利用化疗药物给癌细胞施压并在其复制或产生新的拷贝时损伤其DNA，结果发现，PI3K/Akt通路的部分酶类或能结合细胞核中突变的p53蛋白，并将脂质信号与p53结合，这或许就能揭示其二者之间的关联。

癌细胞并未进入细胞凋亡过程（细胞自杀的主动过程，其能移除受损的细胞），而是会修复化疗所损伤的DNA，并开始不断生长和分裂，从而促进癌症生长。研究者Cryns教授指出，本文研究结果表明，PI3K/Akt通路能锚定在细胞核上的p53让我们觉得非常不可思议，该通路被认为仅限于膜中，相关研究结果对于开发癌症疗法具有非常重要的意义，当前靶向作用PI3K的疗法或许并不会发挥作用，因为其会作用于不同的酶类，而并非研究人员所发现的该途径中的酶类。

这种新型通路中的酶类是IPMK，使其失活或许能防止p53蛋白结合并激活Atk通路，就好像是更新信封上的地址一样，以免其发错地址，这或许就阻断了该通路而使得癌细胞获益，并能让IPMK成为一种潜在的新型药物靶点。此外，研究人员还识别出了一种名为PIPKIa的酶类，其是细胞核中p53和Akt激活的关键调节子，此前研究人员通过研究发现，PIPKIa或能稳定p53蛋白，从而使其被激活，当PIPKIa的功能被关闭后，细胞中p53的水平就会急剧下降，这项研究报告中，研究者发现，通过遗传学手段或药物阻断PIPKIa或会通过抑制p53对细胞核内的Akt激活来诱发癌细胞死亡。

研究者Cryns表示，这意味着，PIPKIa的药物抑制剂或能降低突变的p53的水平并阻断细胞核中Akt的激活，从而就能对癌细胞实现潜在的双重打击，目前研究人员正在积极寻找更好的PIPKIa药物抑制剂来治疗携带p53或PI3K/Akt通路异常激活的癌症；除了寻找阻断新发现的癌症通路的药物外，研究人员还调查了是否细胞核中的其它蛋白能被作为PI3K/Akt通路的靶点。研究人员都知道，其它核蛋白或能被诸如p53等脂质信使所修饰，但其并不清楚这样的景观蓝图到底有多广阔。然而有研究证据表明，这或许是多种类型癌症所共有的特征，研究人员将其称之为第三信使通路机制。

2016年，药物诺西那生钠（Spinraza）在治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）患者方面引发变革。它是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗这种神经退行性疾病的药物，这种疾病是导致婴儿死亡的主要遗传原因。该药物是由冷泉港实验室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者构思和开发的。但是Krainer并没有就此止步。他的实验室与布宜诺斯艾利斯大学的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究诺西那生钠是否可以被改进。

在一项新的研究中，他们发现将诺西那生钠与FDA批准的第二种药物---丙戊酸（valproic acid, VPA）---组合使用可能是提高它的治疗效果的一种新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy”。

提高药物效果的一种方法是增加它的剂量。但是与任何药物一样，增加诺西那生钠的用量也会增加毒副作用的风险。Krainer及其合作者采取了一种不同的方法。他们发现，将诺西那生钠与VPA组合使用可能是提高它的临床效果而不使用更多药物的另一种方法。

Krainer解释说，“有时你不想使用大量的药物。如果你所患的疾病允许你使用较少的药物，那么你可能会有较少的毒性反应。所以我们的想法是将这两种药物结合起来，以获得最大的效果。”

SMA患者没有足够的一种叫做SMN的蛋白。诺西那生钠是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）的分子，可以帮助细胞利用一个叫做SMN2的基因表达更多的SMN蛋白。这些作者发现，在仅使用诺西那生钠时，SMN2基因上出现了障碍。这减缓了表达SMN蛋白的核糖体的运转速度。药物VPA有助于清除这种障碍，使诺西那生钠进一步增加SMN蛋白的输出。当患有SMA的小鼠同时接受VPA和一种用于研究的类似诺西那生钠的ASO治疗时，小鼠的存活时间更长，肌肉功能也得到改善。

在50多个国家，超过11000名SMA患者接受了诺西那生钠治疗。这项新的研究表明，总是有对诺西那生钠进行改进的余地。他希望这一发现将有助于优化诺西那生钠治疗的疗效。他还希望他们的研究能够帮助那些试图开发针对其他神经退行性疾病的治疗方法的科学家们。

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