重大进展！一种切割宿主细胞ATP的免疫策略可以保护细菌和更高级的生物免受病毒感染
每当我们拨打电话、发送短信或观看视频时，手机电池中储存的部分能量就会耗尽。活细胞也以“货币”的形式储存能量，以便在需要时兑现，为生命过程提供动力。地球上所有生物的主要能量货币是一种名为三磷酸腺苷（ATP）的分子。
尽管用 ATP 分子给细胞储存能量至关重要，但是如今人们发现，让它们释放能量也同样重要，甚至可以挽救生命。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员描述了一种新的蛋白家族，该蛋白家族的成员能够消耗细胞的能量，从而保护细胞免受入侵者的伤害。他们发现这种以前未知的免疫机制并不仅仅存在于单细胞生物中。这种机制在10多亿年的进化过程中是保守性的，从珊瑚到蜜蜂在内的许多生物都利用它。相关研究结果发表在2023年8月17日的Cell期刊上，论文标题为“A conserved family of immune effectors cleaves cellular ATP upon viral infection”。
细菌在与噬菌体（攻击细菌的病毒）的英勇战斗中使用了 100 多种复杂的机制，这种新发现的策略是其中最新的一种。这些机制中的许多种都是在魏茨曼科学研究所分子遗传学系的 Rotem Sorek 教授的实验室中发现和描述的。就像攻击人体的病毒一样，噬菌体也由少量蛋白和大量遗传物质（DNA 或 RNA）组成，它们将这些物质注入到它们要占领的细菌中。完成这项任务后，噬菌体就会利用细菌的分子机器来反复复制自己。当它们耗尽了单个细菌的资源后，就会撕毁细菌膜，破膜而出，并扩散到整个细菌菌落。在这项新的研究中，这些作者重点研究了一个引起他们注意的基因---它神秘地使噬菌体自我复制和感染菌落其他部分的能力失效。他们发现，这个神秘的基因编码一种蛋白，该蛋白能切割并永久性地破坏 ATP 分子，从而使入侵的噬菌体无法获得自我复制所需的能量。这就是一种有效的免疫策略。他们推断，该基因在细菌免疫系统中发挥着关键作用：如果没有该基因，感染细菌的噬菌体的复制速度会快100倍。
Sorek实验室研究员François Rousset博士说，“降低细胞中的 ATP 水平是一种简单而高明的策略。噬菌体在没有能量的情况下无法复制，而细菌在任何情况下都会受到感染并即将死亡，因此最好是耗尽自己的能量，防止噬菌体复制并扩散到菌落的其他部分。”这些作者还发现，在某些情况下，耗尽 ATP 会影响噬菌体的控制系统，使这种控制系统在有机会复制之前过早地破坏细菌细胞膜。这就避免了对菌落造成更大范围的破坏。令人吃惊的是，这种策略比人们想象的要普遍得多。他们扫描了数万种细菌的基因组数据库，发现了 1000 多个以类似方式起作用的免疫基因。此外，这些作者还惊奇地发现了一个称为Detocs的蛋白家族具有消耗ATP的能力，而在此之前，人们甚至不知道这个蛋白家族属于免疫系统。这表明他们发现了一种新的免疫策略，它存在于数百种不同的细菌中，并能使它们有效地抵御噬菌体。然而，这项新的研究并没有止步于细菌。这些作者进行的全面分析表明，更高级的生物---真菌、昆虫（比如蜜蜂）、珊瑚、海绵和许多其他生物---也会产生具有免疫功能的 ATP 切割蛋白。虽然人类体内不存在这类免疫蛋白，但是他们认为，它们是构成人类先天免疫系统的蛋白的古老前身。Sorek说，“过去几年中，许多研究都利用高级生物免疫系统的知识来揭示细菌使用的免疫策略。我们的新研究表明，积累的大量有关细菌免疫系统的知识使我们能够遵循相反的逻辑---我们可以通过研究细菌的免疫系统来了解高级生物的免疫系统。ATP 分子是自然界中最广泛存在的分子之一，因此阐明它们在免疫中的作用可以极大地帮助我们了解无数生物在受到病毒攻击时所采用的防御策略。”
大多数人到了中年都会出现记忆力和认知能力减退，但科学家们并不清楚大脑中发生的导致这种情况的分子变化。如今，在一项以小鼠为对象的新研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员确定最明显的变化发生在白质（white matter）中，其中白质是一种神经系统组织，是在大脑中传递信号不可或缺的部分。他们还研究了两种影响大脑某些区域的治疗方法---限制热量摄入和输注年轻小鼠的血浆，而来自年轻小鼠的血浆似乎能减缓与年龄有关的衰退。相关研究结果于2023年8月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci”。
他们的研究结果有助于人们深入了解正常衰老导致的认知能力下降，以及衰老如何导致神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。在许多神经退行性疾病中，大脑的某些区域更容易受到损害，但科学家们并不清楚具体原因。论文通讯作者、斯坦福大学神经病学与神经科学教授Tony Wyss-Coray博士说，“我认为这项研究是解释这种神秘的区域脆弱性的一种方法。”这些作者对59只3至27个月大的雌性和雄性小鼠大脑两个半球的15个区域进行了取样。他们对小鼠大脑每个区域中发现的细胞表达的重要基因进行了鉴定和排序。他们确定了 82 个基因，这些基因在 10 个或更多区域中经常出现且浓度各不相同。他们利用这些基因制定了一个共同的衰老评分，评估大脑不同区域的基因活动如何随着年龄的增长而变化。这些作者发现，在 12 个月和 18 个月大的小鼠中，白质的基因表达变化最早也最明显，其中白质位于大脑深部，含有受白色髓鞘保护的神经纤维。根据Wyss-Coray的说法，这些小鼠的年龄（以鼠年计算）与 50 多岁的人差不多。Wyss-Coray说，“我们还不能确定白质中的基因表达变化如何影响记忆和认知。这需要更多的基因操纵和神经生物学研究。但是我们知道，白质是将不同大脑区域连接在一起的线路。”过去的研究已表明衰老会破坏大脑中原本稳定的基因表达模式，开启调节炎症和免疫反应的基因，关闭负责蛋白和胶原合成的基因。炎症和免疫反应会影响髓鞘的完整性，其中髓鞘是神经周围的绝缘层，负责在大脑中传递信号。论文第一作者、Wyss-Coray实验室前博士后研究员Oliver Hahn说，“在衰老研究中，白质一直是一个相当被忽视的领域，因为衰老研究通常侧重于皮层或海马体等神经元密集区域。我们的数据显示，白质是一个特别容易受到衰老影响的区域，这一事实为我们提供了新的、引人入胜的假设。”采取减缓导致大脑特定区域衰退的基因转变的干预措施可能有利于解决神经退行性疾病以及与衰老相关的普遍衰退。在这项新的研究中，这些作者探讨了两种干预措施---限制热量摄入和注射年轻小鼠的血浆---以评估它们是否能防止基因表达的区域特异性变化。每种干预措施都从小鼠19个月大时开始，持续四周。他们发现这种饮食干预导致与昼夜节律相关的基因开启，而这种血浆干预则开启了与干细胞分化和神经元成熟相关的基因，从而选择性地逆转了与年龄相关的基因表达。
Hahn说，“这两种干预措施似乎作用于大脑中非常不同的区域，并[诱发]惊人不同的效果。这表明，大脑中的多个区域和途径具有改善年老时认知能力的潜力。”这些作者还研究了与三种神经退行性疾病---阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症---相关的基因发生的年龄相关变化，这些疾病通常会影响大脑的特定区域。每个基因在老年动物体内的表达分布都发生了变化，并且发生在通常与特定神经退行性疾病无关的大脑区域。这一发现可能为大量没有牢固遗传联系的神经退行性疾病患者提供新的见解。这项新的研究还可能为利用基因表达数据锁定易受衰老影响的细胞群体从而探索治疗和干预方法提供新的机会。未来的研究可能探索基因表达如何导致神经元活动和结构的功能性变化。Wyss-Coray及其同事们旨在通过建立类似的人类大脑衰老基因图谱来扩展这项新的研究。Wyss-Coray 说，“在小鼠身上观察到的单个基因变化可能无法直接转化为人类的基因变化。但我们认为，白质对衰老的脆弱性可能会影响人类。”
成功在小鼠体内构建出人源化肝脏，有望揭示慢性肝病的根源
在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员在活体小鼠体内构建出功能性“人源化（humanized）”肝脏，这将有助于科学家们找到调节胆固醇水平的人体特异性机制，并有可能治疗困扰美国数千万人的慢性肝病。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions”。
酒精性肝病、非酒精性肝病、肝癌、病毒性肝炎和肝纤维化等慢性肝病影响着全球超过15亿人。在美国，估计有30%到40%的人仅被诊断患有非酒精性肝病。然而，肝病一直难以在动物模型中进行研究。这是因为诸如小鼠之类的动物的肝脏在功能上与人类不同。论文通讯作者、耶鲁大学医学院斯特林免疫生物学教授Richard Flavell说，“在肝脏内部，多种人类细胞类型用自己的语言交谈。小鼠和人类细胞用不同的语言交谈，但我们成功地让人类肝细胞在活体小鼠体内用自己的语言交谈。”
在这项新的研究中，Flavell实验室副研究员Eleanna Kaffe领导的一个研究团队，利用来自人类肝脏的非实质细胞（non-parenchymal cell, NPC）---包括人体免疫细胞、内皮细胞和星形细胞---和称为肝实质细胞（hepatocyte）的成熟细胞，在小鼠模型中构建出完整的人类肝脏。这些作者说，这种人源化肝脏发育成与健康人肝脏相似的大小调整形状，并具有相似的细胞功能。他们报告说，这种人源化肝脏中的细胞功能也可以通过操作来模拟人类肝纤维化和非酒精性肝病。这些作者还发现，肝脏的基本代谢受肝脏内皮细胞活动的控制，而肝脏内皮细胞排列在为肝脏供血的血管上。他们说，这些肝脏内皮细胞会分泌一种叫做Wnt的信号分子，它能调节胆固醇向肝细胞的运输，以合成胆汁酸。胆固醇向肝细胞的运输是降低人体血液中过量胆固醇水平的一个重要机制。据这些作者的说法，这种人源化肝脏模型可立即用于制药公司，以评估治疗慢性肝病的实验药物的安全性。他们说，“然而，我们的长期目标是找到预测、预防和治疗所有肝脏疾病的方法，因为肝脏疾病会给患者带来巨大的伤害。”
重磅！发现第四种基因转导机制！揭示噬菌体介导细菌有害基因转导的新机制---侧向共转导
在一项新的研究中，来自新加坡国立大学和英国帝国理工学院的研究人员发现了细菌传播它们的基因的一种新方式，这种方式使细菌的进化速度远远超过了人们以前的理解。这一新见解可能有助于科学家们更好地理解致病细菌如何进化并变得毒性越来越强、对抗生素越来越耐药。相关研究结果发表在2023年8月3日的Cell期刊上，论文标题为“Dual pathogenicity island transfer by piggybacking lateral transduction”。论文通讯作者为新加坡国立大学医学院微生物学与免疫学系助理教授John Chen博士和帝国理工学院传染病系教授José R. Penadés博士。
共享遗传物质的能力是微生物进化的主要驱动力，因为它可以在瞬间将良性细菌转化为致命的病原体。作为感染细菌的病毒，噬菌体可以作为管道，通过一种称为基因转导（genetic transduction）的过程，使基因从一个细菌转移到另一个细菌。目前，已知的转导机制有三种：普遍性转导（generalized transduction）、局限性转导（specialized transduction）和侧向转导（lateral transduction）。侧向转导也是由同一组研究人员在 2018 年发现的（Science, 2018, doi:10.1126/science.aat5867，详细报道参见生物谷新闻：Science：重磅！发现第三种迄今为止最为有效的细菌抗生素耐药性获得途径---侧向转导），其效率至少是下一个最强大的转导机制---普遍性转导---的1000倍。这种新的转导过程被称为侧向共转导（lateral cotransduction），这种细菌进化新频率和速度背后的设计师是金黄色葡萄球菌致病性岛（Staphylococcus aureus pathogenicity island, SaPI）。SaPI是一种利用和寄生噬菌体的自私DNA元件，通常被发现整合在金黄色葡萄球菌分离株的染色体中。金黄色葡萄球菌是一种可导致人类和动物感染葡萄球菌的细菌。虽然它主要表现为皮肤感染，但如果扩散到血液中并感染器官、骨骼或关节，就会危及生命。Penadés说，“这一突破揭示了细菌进化的新途径。鉴于抗生素耐药性超级细菌的激增令人震惊，理解驱动细菌进化的机制变得越来越重要。”这种新发现的转导过程---侧向共转导---在效率上可与侧向转导相媲美，但在多功能性和复杂性上却超过了后者。据了解，侧向转导只发生在细菌基因组中的休眠噬菌体被重新激活并在溶菌周期（lytic cycle）中开始增殖的时候，而侧向共转导则可能发生在休眠噬菌体重新激活过程和感染新细菌细胞的过程中。此外，与牺牲自身基因来传递细菌宿主 DNA 的噬菌体不同，SaPI可以通过侧向共转导将自身与细菌 DNA 完全完整地传递。这种非凡的能力使它们能够永久地重复这一过程，从而大大提高了传播细菌基因的效力和效率。
Chen说，“通过这项新的研究，我们证实细菌的进化速度比我们想象的要快得多。虽然基因转导一直是噬菌体的专属领域，但具有讽刺意味的是，我们的研究显示，地球上最多产的寄生物（噬菌体）很可能是目前已知的最强大、最高效的转导剂。”新加坡国立大学医学院副院长Chng Wee Joo教授说，“这一突破性发现将影响我们对细菌如何通过基因转移进化的理解，以及它们对细菌感染和疾病的潜在影响。这项新的研究也是临床安全治疗决策的重要依据。”超级细菌的崛起呼唤着治疗抗生素耐药菌株的新方法。噬菌体疗法就是近年来备受关注的一种方法，它利用噬菌体消灭感染和疾病中的有害细菌。然而，一些治疗性噬菌体不仅能消灭细菌，还可能在不知情的情况下成为SaPI或其他能够侧向共转导的相关序列元件的帮凶。Penadés说，“这一过程也可能发生在其他一系列细菌物种中。这一突破性发现标志着我们对细菌进化的理解发生了革命性变化，并将极大地影响我们抗击抗生素耐药性的方式。”Chen说，“它们（噬菌体）可以在短期内被用来消灭细菌，但从长远来看，最终会将有害基因传播到其他细胞，这可能被证明是灾难性的。有了这种了解致病生物进化机制的新方法，治疗性噬菌体在用于治疗之前必须经过仔细审查。”
在一项新的研究中，由中国科学院遗传与发育生物学研究所的李红菊（Li Hongju）博士领导的一个研究团队揭示了开花植物的雌配子通过分泌花粉管吸引分子来控制受精恢复。他们探讨了为什么胚珠（ovule）在双受精失败后仍能继续吸引花粉管，也为一些植物物种在进化过程中失去助细胞（synergid cell）后的生存提供了分子线索。相关研究结果于2023年7月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Central-cell-produced attractants control fertilization recovery”。
受精产生种子对植物繁殖和种子作物产量至关重要。早在1904年，植物学家们就观察到一个有趣的现象，即一个胚珠内会有多个花粉管。这个被称为“受精恢复（fertilization recovery）”的过程被认为是受精失败造成的。据推测，这种受精失败会引发额外花粉管的吸引，从而通过引入更多雄配子来挽救受精过程。然而，它的内在机制并未得到解释。一般来说，开花植物（也称被子植物）的胚囊包含两个助细胞、两个雌配子（即一个卵细胞和一个中央细胞）和三个反足细胞（antipodal cell）。在过去的二十年中，越来越多的证据表明助细胞在分泌花粉管吸引分子从而促进成功受精方面起着至关重要的作用。科学家们已经提出，如果第一个助细胞未能吸引到含有两个可育雄配子的花粉管，这两个助细胞会给植物第二次恢复受精的机会。然而，李红菊研究团队最近的研究已表明，拟南芥胚珠在实验中去掉了两个助细胞后，仍能吸引花粉管并结出种子。这一观察结果表明，存在另一种受精恢复机制。李红菊和杨维才（Yang Weicai）研究团队之前的一项研究已表明中央细胞作为胚乳的前体，对花粉管的吸引也至关重要。为了研究中央细胞能否分泌花粉管吸引分子，这些作者测量了中央细胞中表达的百余种分泌肽的花粉管吸引活性。他们最终发现，其中的两种肽---SALVAGER1（SAL1）和SAL2---具有花粉管吸引活性，并能与花粉管质膜结合。
有趣的是，他们发现，当助细胞有缺陷或被携带不育雄配子的gcs1突变花粉管消灭时，定位于中央细胞的SAL1和SAL2分泌到珠孔（micropyle）和株柄（funiculus）中。这些结果表明SALs是一种新型的花粉管引诱分子。此外，SAL1 和 SAL2 基因敲除突变体丧失了这种由雌配子控制的受精恢复能力。随后的研究发现，SAL1 和 SAL2 与助细胞吸引系统在成功受精方面存在功能冗余。再者，在拟南芥的姊妹种深山南芥（Arabidopsis lyrata）上进行的类似研究也证明了中央细胞分泌的 SALs 在受精恢复机制中的进化保守性。综上所述，这些作者发现了一种由中央细胞控制的受精恢复机制，它对确保繁殖成功非常重要。
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