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Redox Biology: NLRP3炎性小体介导细胞焦亡,在扩张型心肌病中的作用

2020-09-27


扩张型心肌病(DCM)是指在没有异常负荷和严重冠状动脉疾病的情况下,左心室扩张和收缩功能障碍。扩张型心肌病是心力衰竭(HF)最常见的病因之一,也是世界范围内心脏移植最常见的适应症。扩张型心肌病的发病机制非常复杂,目前尚不清楚,包括炎症和细胞凋亡,导致细胞死亡和心室重构,最终导致心室扩张和心力衰竭。细胞凋亡导致的心肌细胞丢失被认为是扩张型心肌病进行性心肌功能障碍的主要原因。










扩张型心肌病(DCM)是心力衰竭最常见的病因之一,其潜在的发病机制仍不清楚。中山大学谭红梅教授团队,通过实验研究发现NLRP3炎症介导的细胞焦亡是否与非缺血性扩张型心肌病有关,并分析了其潜在机制。研究人员发现DCM患者心肌组织中存在高活性NLRP3炎性小体,并伴有心肌细胞焦亡,与心功能呈负相关。阿霉素(Dox)诱导的扩张型心肌病(DCM)特征揭示了NLRP3炎症小体的激活和细胞焦亡发生在Dox治疗的心脏组织中,但在NLRP3–/?或caspase-1?/?小鼠中非常轻微。这项研究首次证实,通过caspase-1激活NLRP3炎性小体所引发的心肌细胞性细胞焦亡可导致心肌功能障碍的进展和扩张型心肌病的发病










研究人员为探讨扩张型心肌病(DCM)心脏是否存在NLRP3炎性小体激活,采集非缺血性扩张型心肌病(DCM)终末期心衰患者和对照组心肌标本。总结了患者的临床和超声心动图特征,详见Table1。










为了检查炎症信号是否参与扩张型心肌病的进展,研究人员首先使用GSEA分析了从DCM(GSE84796 and GSE111544)处收集的患者数据。研究结果发现炎症反应、TLR和Nod样受体(NLR)通路在chagasic DCM(cDCM)和特发性DCM(iDCM)患者中都很丰富。DCM心脏NLRP3炎症小体/IL-1β轴的表达明显高于健康对照组,表明炎症体与扩张型心肌病的进展有关。所有这些结果表明,非缺血性扩张型心肌病患者心肌组织中NLRP3炎性小体被激活,可能与心功能不全有关。










为进一步探讨NLRP3炎症体和细胞焦亡在非缺血性扩张型心肌病中的作用,用多西汀注射液成功地建立了小鼠扩张型心肌病模型。Dox使左室收缩末期直径(LVESD)和左室舒张末期直径(LVEDD)增加,EF、缩短分数(FS)和心脏重量与体重比(HW/BW)降低。HE和Masson三色染色证实Dox对心肌的损伤。另外,Dox诱导的心功能不全和心肌损伤与NLRP3炎症小体激活和细胞焦亡有关,表现为NLRP3表达增加,caspase-1,IL-1β,IL-18和GSDMD在心肌组织中的裂解增强。与人类扩张型心肌病患者的结果一致,Dox治疗也上调了启动信号NF-κB以及NOX1和NOX4的表达。

重要的是,无论是NLRP3还是caspase-1 konkout都能抑制Dox诱导的NLRP3炎症小体激活细胞焦亡,从而减轻Dox引起的心功能不全和心肌损伤。这些结果表明,NLRP3炎症小体介导的半胱氨酸蛋白酶-1介导的细胞焦亡参与了Dox诱导的扩张型心肌病。











为了证实Drp1介导的心肌线粒体分裂,研究人员检测了Drp1的磷酸化状态,观察到Dox处理促进了Drp1的激活,GKT137831处理有效地抑制了Drp1的激活。Dox处理小鼠心肌组织中Drp1磷酸化的变化伴随着线粒体宽度的增加、线粒体长度的减少和线粒体长宽比的减少,表现出非常活跃的线粒体分裂,而GKT137831处理明显减轻了这些变化。以上结果表明,Dox通过NOX1和NOX4的激活,诱导心肌组织Drp1的激活和线粒体的分裂。在扩张型心肌病患者的心肌组织中也观察到类似的Drp1磷酸化变化,同时,在患者体内也观察到小球状线粒体,表明扩张型心肌病患者心脏组织中线粒体分裂非常活跃。










研究人员的研究结果首次证明了由NLRP3炎症小体通过caspase-1激活所触发的心肌细胞自上而下是导致心肌功能障碍进展和扩张型心肌病发病的原因之一。研究以Dox诱导的非缺血性扩张型心肌病为模型,揭示NLRP3炎症小体在心肌细胞焦亡发生中的新作用和潜在机制,这提示了扩张型心肌病的可能原因,包括心肌炎和酒精、药物和毒素的接触以及代谢和内分泌紊乱。


在本次获得重大研究成果中使用的Wild type (WT), NLRP3?/? and caspase-1?/? mice (C57BL/6J genetic background, 10 weeks, half of female and male)由唯尚立德提供。北京唯尚立德生物科技有限公司是拥有多年的基因编辑经验,已为数千名科研工作者及工业客户成功定制基因编辑模型,同时搭建了完善的基因工程动物创制平台、动物表型分析和实验技术服务平台、动物模型种源交流平台、实验动物繁育平台,欢迎您致电咨询。