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2020-09-22

NAFLD是一种对人体危害很大的疾病”。NAFLD 不仅影响到患者的肝胆系统,还与动脉粥样硬化、多种血液系统疾病、肺部脂肪栓塞、病态肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等有着密切的联系。受NAFLD困扰的人群范围已从中老年人扩展到青春期后的男性和女性”,甚至儿童。找出针对NAFLD的切实有效的诊疗方法来服务于人类变得越来越迫切,因此对于NAFLD发病机制的深入而细致的研究则是非常必要的。


在西方国家,非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最普遍的肝脏疾病,大约20% ~ 30%的人患此类疾病”。在发展中国家,NAFLD的发病率也逐年提高,成为影响人们身体健康最常见的肝脏疾病”。


浙江大学医学院附属第一医院消化内科虞朝辉教授团队在国际权威胃肠病学杂志GUT上发表了关于游离脂肪酸如何促进NAFLD发病过程的研究成果,该研究详细阐述了游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)如何通过影响3-巯基丙酮酸转硫酶/硫化氢信号通路参与调控NAFLD发病。






研究人员发现通过体外验证了FFAs调节MPST这一假设,通过FFAs对人类干细胞系(L02和7701)的刺激建立了肝细胞脂肪变性的体外模型,确定了FFAs显著促进MPST的表达。接下来,研究人员检测了高脂饮食老鼠模型和NAFLD患者肝脏MPST表达显著增加. 此外,研究人员发现脂肪变性面积与NAFLD患者肝脏MPST表达呈正相关。总的来说,这些数据表明肝脏脂肪变性与FFA诱导的NAFLD中MPST的上调有关。






研究人员为了进一步研究,首次采用重组腺病毒介导的RNA干扰方法来抑制HFD喂养小鼠肝脏MPST的表达。在注射腺病毒,实现MPST基因敲除后,小鼠肝脏FFAs及血浆总胆固醇(TC)水平显著下降。为了进一步研究部分MPST缺乏对NAFLD的影响,将杂合子MPST+/-小鼠及其野生型(WT)使用高脂饲料喂养8周进行重复实验得到了类似的结果。通过基因敲除和过表达模型,研究人员还证实了,MPST部分敲除之后,FFAs诱导的肝脏脂肪堆积显著减轻,而过表达MPST之后,上述过程则被显著抑制。






在这项研究中,研究人员提供了证据,通过抑制CSE/H2S途径和随后上调SREBP-1相关通路抑制,JNK磷酸化减弱及肝脏氧化应激改善有关,FFAs诱导的肝细胞MPST病理性上调参与了NAFLD的发病机制。研究人员将这些发现整合到一个模型中,该模型描述了FFAs促进NAFLD的一个新的重要途径。






在这项研究中,研究人员证实了在NAFLD的细胞和小鼠模型中H2S水平降低。CBS/CSE体系被认为是内源性H2S产生的主要原因,而MPST在非生理碱性条件下(以3-巯基丙酮酸盐为底物)生成H2S的过程中起着完全不同的作用。以往的研究表明,CSE缺乏可降低小鼠内源性H2S水平,这与CSE促进H2S生成的重要作用一致。理论上,MPST也能刺激过硫酸化受体底物产生H2S。然而,令人惊讶的是,在目前的研究中,研究人员发现通过腺病毒介导的shRNA或杂合缺失MPST基因来抑制MPST显著增加H2S的产生,并减轻HFD诱导的肝脂肪变性。我们的机制研究表明,MPST通过下调CSE来抑制H2S的生成。此外,研究人员还提供了一些证据表明MPST通过蛋白质-蛋白质相互作用下调CSE。


本次研究人员的新发现为研究为肝脏脂质毒性的机制提供了新的见解,即FFA诱导的MPST上调通过CSE依赖的方式调节H2S参与NAFLD的发病机制,确定MPST可能是NAFLD的潜在治疗靶点。





在本次获得重大研究成果中使用的杂合子MPST+/-小鼠由唯尚立德提供,该小鼠在C57BL/6小鼠的背景下通过talen技术构建而成的。北京唯尚立德生物科技有限公司是拥有多年的基因编辑经验,已为数千名科研工作者及工业客户成功定制基因编辑模型,同时搭建了完善的基因工程动物创制平台、动物表型分析和实验技术服务平台、动物模型种源交流平台、实验动物繁育平台,欢迎您致电咨询。